靶向蛋白降解
52篇
CRBN降解剂清除PTP1B和TCPTP,重新激活抗肿瘤T细胞
- 研究人员将一种基于F2Pmp的PTP1B/TCPTP双重抑制剂,改造为招募CRBN的双功能降解剂X1。
- 与既往工具相比,X1在腹腔注射给药后显示出更高的效力、选择性和血浆暴露量。
- 同时降解两种磷酸酶可增强T细胞中的TCR信号传导以及肿瘤细胞中IFNγ驱动的JAK/STAT1信号,从而提升MHC-I抗原呈递。
- 在小鼠同源肿瘤模型中,单用X1或联合抗PD-1治疗均可增加T细胞浸润和活化,产生显著的抗肿瘤疗效。
F2Pmp类弹头一向带电荷、膜通透性差,没想到做成CRBN降解剂后腹腔给药还能有实打实的血浆暴露,这才是真正值得关注的地方——事件驱动型药理学硬是把一个本来难成药的磷酸酪氨酸模拟物救了回来。另外PTP1B和TCPTP催化位点几乎一模一样,很好奇三元复合物的形成能否在弹头自身选择性之外再多带来一点区分度。
Discovery and Characterization of a Cereblon-Based Degrader for PTP1B and TCPTP ↗
降解CK1δ:攻克"难成药"的NRAS突变黑色素瘤
- 以稳定致癌性NRAS突变蛋白的上游激酶CK1δ为靶点,作为对抗NRAS驱动黑色素瘤的间接策略。
- 报告发现化合物8u,一种选择性小分子降解剂,而非简单的催化型抑制剂。
- 该降解策略对近缘CK1亚型表现出高选择性,弥补了早期抑制剂的不足。
- 处理后可使突变NRAS蛋白失稳,并在黑色素瘤模型中抑制致癌信号通路。
与其直接对付"难成药"的突变NRAS蛋白,不如通过稳定它的激酶来间接下手,这才是聪明的打法;而采用降解剂而非催化型抑制剂,终于换来了这一靶点类别长期缺失的CK1亚型选择性。化合物8u看起来更像一个真正的模板化合物,而不只是验证假设用的工具化合物。
靶向CK1δ的新型降解剂抑制NRAS突变型黑色素瘤生长
- 基于此前发现CK1δ是稳定致癌性NRAS的上游因子这一认识,研究团队开发了可诱导CK1δ蛋白酶体降解的小分子降解剂。
- 化学优化的重点是使化合物对CK1δ具有选择性,同时区分激酶结构域高度相似的近亲旁系同源物CK1α和CK1ε。
- 通过对合成化合物系列进行反复的构效关系(SAR)分析,研究人员在降解效力、亚型选择性和细胞活性之间取得了平衡。
- 降解CK1δ削弱了其对致癌性NRAS蛋白稳定性的支持作用,降低了黑色素瘤细胞中的NRAS水平并减弱了下游信号传导。
- 在NRAS突变型黑色素瘤细胞模型中,优化后的降解剂可抑制细胞增殖,提示靶向降解CK1δ有望成为针对这一长期难以成药的致癌驱动因子的治疗新策略。
CK1δ/α/ε的选择性才是真正的硬仗。这几个激酶结构域相似度太高,传统ATP竞争型化合物很难站得住脚;如果他们靠降解剂做到了这种选择性,大概率是三元复合物的几何构型在起作用,而不是单纯的结合亲和力——这也正是选择做双功能分子而不是再造一个抑制剂的理由。用事件驱动药理学去啃一个真正难成药的靶点,这个思路很聪明。NRAS没有像G12C那样的共价口袋,所以把上游的稳定因子敲掉是一条正经的迂回路线,不是取巧。不过在看到实际的化学骨架和E3配体之前,我还不会太兴奋。"合成了一个系列、反复做SAR"这种说法说明不了骨架新不新、合成成本高不高;而且要降解一个底物这么杂的激酶,除了CK1α之外还会不会牵连其他通路的毒性,这一点让我有点担心。如果选择性和PK在体内也能保持住,这套打法值得作为模板,搬去用在其他撑着难成药致癌蛋白的'稳定因子'类靶点上。
新型计算评分旨在预测PROTAC口服吸收
- PROTAC(蛋白水解靶向嵌合体)分子量大、极性高、构象灵活性强,常超出经典的类药五规则(Rule-of-5)范围,仅凭标准理化性质筛选难以预测其口服吸收。
- 该论文提出了一种完全基于计算的口服吸收评分方法,旨在支持药物发现更早阶段的理性化、计算机辅助PROTAC设计,而非主要依赖实测数据。
- 该评分可能基于分子大小、极性/脂溶性平衡、柔性以及分子内折叠等构象行为等计算描述符构建,这些特征此前已被认为与超Rule-of-5化合物的渗透性相关。
- 通过将这些描述符整合为单一预测指标,该方法旨在帮助化学家在合成前对PROTAC候选化合物的口服吸收潜力进行排序和筛选。
- 作者将该评分定位为一种实用的设计阶段工具,用于指导连接子、弹头和E3配体的修饰以提高口服生物利用度,是对实验渗透性测定的补充而非替代。
要是有工具能在我们花两周合成、再跑Caco-2之前就筛掉不靠谱的linker,那真是求之不得——PROTAC的药物化学迭代本来就很痛苦,一旦化合物库做到五十多个类似物,"先合成再测透过性"这条路就走不通了。 不过,我见过太多超Ro5渗透性模型高估分子内氢键和"变色龙"折叠效应的例子,所以在看到验证集、以及它对我们实际化学骨架的表现之前,我还是持保留态度。构象行为恰恰是计算方法最容易翻车的地方。 这类评分真正的价值在于"筛选"而非"真理":给候选化合物排序,剔除明显没戏的,把湿实验预算留给临界化合物。比起凭MW、PSA、cLogP的经验阈值拍脑袋,这确实是个进步——PROTAC领域的人都清楚那些阈值早就不适用了。如果这些描述符真能捕捉折叠倾向,而不只是跟分子大小相关,那它可能会实实在在地改变我们在linker构效关系上投入精力的方向。
Hsc70招募型降解剂利用分子伴侣介导自噬实现靶向蛋白降解
- 研究人员开发了Hsc70介导的靶向嵌合体（Hsc70TAC），这是一类双功能小分子，通过将Hsc70结合配体与目标蛋白（POI）配体连接而成，通过分子伴侣介导自噬（而非PROTAC所依赖的泛素-蛋白酶体途径）诱导目标蛋白降解。
- 该策略有望扩大可降解靶点的范围，包括部分胞质蛋白和细胞膜蛋白，并为应对与蛋白酶体依赖型降解剂相关的耐药风险提供了替代途径。
- 研究在多种蛋白类别中验证了该方法的降解活性，包括转录调控因子BRD4、调控蛋白MDM2，以及细胞膜免疫检查点蛋白PD-L1，涵盖多种细胞背景。
- 一种靶向BRD4的先导化合物B-2表现出良好的药代动力学特性，并在体内实现了显著的BRD4降解，为Hsc70TAC这一新模式的进一步开发提供了支持。
一条彻底绕开CRBN/VHL的降解途径，不管靶点是什么都值得关注——CMA招募完全跳过泛素-蛋白酶体那套工具箱，理论上应该与那些拖垮 PROTAC临床候选物的耐药机制（新底物突变、E3下调）正交。 我最想追的结果是PD-L1——通过LAMP2A转移将一个膜蛋白拉入分子伴侣介导自噬，这是基于UPS的PROTAC在结构上根本做不到的事。 让我保持怀疑的是Hsc70这一端的配体——KFERQ基序识别天生就杂乱，所以在信任这套SAR之前，选择性和脱靶伴侣底物干扰都需要认真核查。B-2的体内PK数据和干净的BRD4降解至少把连接子/合成化学这一块的风险降下来了，足以把它当作一个平台而不只是概念验证来看待。
新型VHL招募型PROTAC降解剂降解突变EGFR，在NSCLC模型中显示疗效
- 研究人员设计了靶向EGFR的VHL招募型PROTAC降解剂，旨在克服非小细胞肺癌（NSCLC）对传统EGFR激酶抑制剂产生的获得性耐药。
- 先导化合物C4和D4对EGFR Del19和L858R耐药突变体实现了强效、选择性且持久的降解。
- C4可诱导细胞周期阻滞和凋亡，表现出亚纳摩尔级别的抗增殖活性，并在HCC827异种移植模型中以低剂量静脉给药、每周两次的减量方案下显著促使肿瘤消退。
- D4具有口服生物利用度并可透过血脑屏障，口服给药后在体内完全抑制了肿瘤生长。
- 这些结果支持以降解而非传统抑制为基础的策略，作为下一代靶向EGFR疗法（包括潜在的中枢神经系统相关应用）的方向。
D4同时跨过口服生物利用度和血脑屏障这两道坎，才是这次的重点所在——VHL招募型EGFR降解剂这套化学本身并不新鲜。大多数VHL降解剂都是800-1000道尔顿的PEG连接“砖块”，体外数据漂亮，做成口服中枢用药基本没戏。这正是这类分子长期卡住的可开发性瓶颈。 C4的表现更像传统的静脉PROTAC：亚纳摩尔级抗增殖活性，低剂量每周两次给药就能让肿瘤消退，治疗窗不错，但这种精简后的给药方案也说明他们还在设法应付催化转化和清除率，而不是彻底解决了问题。 降解而非抑制Del19/L858R，绕开了让奥希替尼耐药的二次突变这条老路。如果体内对野生型EGFR的选择性也站得住脚，这就是NSCLC领域一个真正的下一代化学型，而不只是一次机制验证式的噱头。
百时美施贵宝终止与Orum合作开发的抗癌药物ORM-6151
- 百时美施贵宝（BMS）在审查了I期临床数据后，终止了其从 Orum Therapeutics授权引进的在研降解剂-抗体偶联物（DAC）ORM-6151的开发。
- ORM-6151将抗CD33抗体与GSPT1分子胶降解剂载荷结合，基于Orum的靶向蛋白降解+靶向递送（TPD²）平台构建；与递送细胞毒性药物的经典抗体药物偶联物（ADC）不同，DAC是一类较新的偶联物，其递送的载荷是蛋白降解剂。
- 该药物此前处于针对急性髓系白血病（AML）和高危骨髓增生异常综合征（MDS）的I期临床试验阶段。
- BMS于2023年以1亿美元预付款从Orum获得ORM-6151的许可。
- BMS于2026年9月16日通知Orum终止该项目，由此免除了最高8000万美元剩余里程碑付款的义务，而Orum将保留已收到的1亿美元预付款。
这里的解读并不是说DAC这类模式已经完蛋——GSPT1降解剂载荷本身就带有与抗体递送机制无关的已知血液毒性风险，所以这更像是靶点/载荷组合本身的失败，而非对Orum TPD²平台的否定。 不过ORM-6151曾是大药企手中进展最快、关注度最高的DAC资产，它的出局无疑会让整个偶联降解剂这一新兴类别，在任何资产走到关键性试验之前就面临更严格的审视。 更值得玩味的是交易结构本身：Orum将1亿美元预付款全额入账且无需退还，而BMS却承担了I期临床的全部支出，并放弃了高达8000万美元的里程碑付款——这是一种常见的结构，生物技术公司为“可选权”而非“结果”获得回报。对Orum而言，恰恰在需要向未来授权合作伙伴证明平台持久性的关键节点，失去了旗舰合作项目，这才是真正的阴影。
Bristol Myers scraps Orum-partnered cancer drug after reviewing Phase 1 data ↗
抗体导向PROTAC偶联物通过抑制细胞外囊泡分泌阻断肿瘤-基质串扰
- 研究团队开发了Ctx-ETAC,一种降解剂-抗体偶联物,将已获批的抗EGFR抗体西妥昔单抗与工程化PROTAC载荷结合,通过生物正交连接反应,以一个确定且可控的抗体载药比连接两者。
- 该PROTAC载荷由吲哚美辛衍生的COX-2配体与招募VHL的多肽组成,通过组织蛋白酶B可切割的连接臂相连,使降解剂仅在EGFR阳性肿瘤细胞及活化的癌相关成纤维细胞内被选择性释放。
- 在两类细胞中降解COX-2可显著减少细胞外囊泡的分泌,切断肿瘤与基质之间的关键信号通路,并使成纤维细胞转向静止、不利于肿瘤生长的表型。
- 在肺癌异种移植模型中,Ctx-ETAC的肿瘤抑制效果明显优于西妥昔单抗单药治疗,且未观察到额外的全身毒性,为靶向肿瘤微环境的降解策略提供了治疗前景的支持。
"总算来了一个不只是'换了个花哨弹头的ADC'的DAC"——载荷从细胞毒素换成了VHL-PROTAC降解剂,意味着疗效不再依赖于对每个被内吞抗体的暴力式毒杀,而是催化性、事件驱动式的靶点清除。 靶点选得聪明。COX-2不是致癌驱动基因,而是基质里的"管道工程"。不去正面硬刚EGFR耐药突变,而是切断胞外囊泡(EV)分泌来瓦解肿瘤-成纤维细胞的串扰,这和惯常的"降解驱动蛋白"那套SAR逻辑完全不是一个路数。 化学部分毫不炫技——吲哚美辛衍生的COX-2配体、VHL肽、组织蛋白酶B可切割连接子、DAR受控的生物正交偶联。这恰恰是重点:朴实到近乎无聊的可操作性,才是一个真正能落地转化的偶联平台该有的样子。 真正的考验在于,COX-2/EV沉默能否在富含成纤维细胞的耐药肿瘤里同样奏效,而不只是在干净的异种移植模型里好看。但作为"微环境导向降解"这条路子正从概念走向成熟的证据,这个结果相当有说服力。
老药新用:奥马韦洛酮以“分子撬棒”机制降解STING蛋白
- 奥马韦洛酮是一种已获FDA批准的Nrf2激活剂,最初被批准用于治疗弗里德赖希共济失调,此次被重新用于靶向STING蛋白。
- 该药物结合于STING配体结合结构域的底部,使蛋白质折叠结构失稳。
- 这一失稳作用触发STING发生K27连接的多聚泛素化,进而被蛋白酶体降解——即所谓“分子撬棒”式机制。
- 与经典的PROTAC型双功能降解剂不同,奥马韦洛酮是单一小分子,直接使STING失稳,而无需借助“配体-连接子-E3连接酶”的构造。
- 在老龄小鼠体内,奥马韦洛酮治疗降低了由STING通路驱动的与衰老相关的炎症(“炎症性衰老”)。
这是一种单分子降解剂,既不是经典的PROTAC,也不是分子胶——这才是真正有意思的地方。"分子撬棍"这个说法听起来像营销词,但从机制上看,更像是配体诱导的构象失稳,从而暴露出一个可被识别的降解决定子(degron):这更接近疏水标签(hydrophobic tag)的逻辑,而不是E3招募化学——不需要连接子设计,也不需要三元复合物工程。如果这个机制站得住脚,化学上确实很优雅。 真正吸引人的地方在于,omaveloxolone的安全性和药代性质已经是现成的——如果这个重定位真的成立,就能省去至少十年的毒理学工作。但凭我做化合物分诊的直觉,这更像是意外发现的多靶点药理学(polypharmacology),而不是刻意设计的构效关系——Nrf2激动剂的药效团当初根本不是为STING的结合口袋设计的。而且目前的信息来源是二手的表征数据,还没有一手的结构证据——在我完全相信"撬棍"机制、而不是把它归结为普通的蛋白稳态应激之前,我想先看到共晶结构或HDX-MS的直接结合证据。
全新化学空间概念“Scope”在三个药物靶点上产出高配体效率先导化合物
- “Scope”是一个介于极简片段库与完全优化的低分子量(LMW)化合物库之间的化学空间概念,规模约为1万至5万个化合物,旨在最大化配体效率与药物化学可操作性。
- 作者提出“Scope环系”(ring-X-ring)作为库设计与后续功能化以获得足够效力的核心组织原则。
- 通过表面等离子共振(SPR)、天然质谱、差示扫描荧光法(DSF)及生化检测评估的万级Scope筛选集,在更高筛选浓度下仍能保持与常规多样性化合物集相当的初筛命中率,同时表现出更优的配体效率,并在反筛选后拥有更高的命中率。
- 针对锥虫CLK1激酶、14-3-3/雌激素受体α分子胶项目以及SARS-CoV-2主蛋白酶的案例研究表明,该化合物集能在不同结合位点上产出多样、易于优化且配体效率高的先导化合物。
"介于片段库和成品化合物库之间"这个定位本身并不新鲜——DEL、FBDD、各家自建库都这么宣传过。Scope真正新鲜的是"ring-X-ring"这种搭建逻辑:不是从单一平面骨架出发,而是强制从两个环系统上引出取代基方向,这样从拿到hit的那一刻起就自带SAR拓展的矢量——这恰恰是传统片段筛选项目通常要后期才补上的东西。 对我来说真正有意义的数字不是初筛命中率,而是"counter-screening之后命中率更高"这一点——意味着少追几周SPR伪信号和聚集体假阳性。 真正的试金石是14-3-3/ERα分子胶案例:PPI/分子胶靶点通常没有深口袋可以撑起配体效率,常规库很难啃得动。如果这套刚性、中等规模的骨架集能种出一个分子胶hit,那才是值得关注的"可迁移性"证据,比Mpro或CLK1上的成功更说明问题。
连接臂优化提升cMYC靶向RIBOTAC的RNA降解效率
- RIBOTAC(核糖核酸酶靶向嵌合体)是一类双功能小分子模态,通过招募内源性核糖核酸酶降解目标RNA,而非直接抑制蛋白质。
- 本研究将该策略应用于cMYC mRNA;cMYC是一种长期被视为"不可成药"的致癌转录因子,目前尚无进入临床使用的直接小分子抑制剂。
- 研究人员系统地改变了连接RNA结合配体与核糖核酸酶招募基团之间连接臂的长度和刚性。
- 结果显示,连接臂的结构特性是决定RIBOTAC降解cMYC mRNA效率的关键因素。
- 经过优化的连接臂在细胞实验中改善了下游cMYC蛋白水平的调控效果。
- 该发现支持将连接臂工程作为RIBOTAC类RNA靶向疗法设计的通用策略。
cMYC是让不少药物化学家吃过苦头的靶点——几十年来"不可成药"的转录因子项目屡屡碰壁,所以任何靠谱的新思路都值得关注。这里真正有价值的不是RIBOTAC概念本身,而是linker的SAR数据:长度和刚性主导降解效率,这正是PROTAC领域早已验证过的"linker工程学"规律在RNA靶向领域的重现,说明这种设计直觉可以迁移,这点让人安心。不过也别忘了成药性问题——这些依然是双功能、明显超出Ro5范围的分子,带着PROTAC始终没能完全摆脱的合成与PK负担。而且目前的数据只是细胞水平的活性,还不是体内概念验证;从"在皿中降解cMYC mRNA"走到"可给药、有选择性的药物",对这个靶点来说仍是没人解决的难关。
Linker Optimization of cMYC RIBOTAC for Efficient cMYC Modulation ↗
冷冻电镜揭示CTLH-MKLN1连接酶识别多种降解决定子的机制
- CTLH-MKLN1 E3泛素连接酶与三种不同底物蛋白结合的冷冻电镜结构已被解析,揭示了该受体亚基识别靶标的方式。
- MKLN1同时利用其discoidin结构域和Kelch结构域,通过多个接触点而非单一结合面与底物相互作用。
- MKLN1可通过discoidin-Kelch相互作用识别自身二聚体,这种结合方式会与其他底物的结合发生竞争。
- 对于ZMYND19和由接头蛋白介导的UNG2,其C端精氨酸残基插入MKLN1的Kelch通道,表明MKLN1是一种精氨酸/C端降解决定子受体。
- 另一个接头蛋白将UNG2乙酰化的N端定位于内部通道中,揭示了一种独特的乙酰化N端降解决定子识别途径。
- 这些发现拓展了人们对E3连接酶底物识别机制的认识,为开发超越CRBN和VHL的靶向蛋白降解策略提供了新思路。
三种降解决定子,一个受体识别——对CRBN/VHL用腻了的降解药物开发者来说,这个标题本身就够抓人。最有成药感的是识别C端精氨酸的Kelch通道:Kelch结构域(想想KEAP1)一向擅长在狭窄凹槽里容纳小分子极性配体,所以在这里设计一个紧凑的拟肽锚定基团并非天方夜谭。乙酰化N端识别的内部通道则更模糊——依赖接头蛋白,目前还没有任何小分子摸过乙酰化N端降解决定子口袋,这更像是片段筛选的地盘,而不是近期就能做出分子胶的靶点。最大的隐患是MKLN1通过同一个discoidin-Kelch界面进行自我二聚,意味着任何利用该界面的配体都得和内源性、高亲合力的蛋白-蛋白相互作用竞争——选择性和靶点结合都不会轻松。目前只是纯结构生物学,还没有任何化学实体,但这确实是拓展E3连接酶工具箱、摆脱CRBN/VHL两强格局的一个正当候选。
可穿透血脑屏障的PROTAC大环化合物在衰老脑中选择性降解DAPK1
- BmTAC是一类新型脑穿透性降解分子,由大环肽穿梭载体与PROTAC型小分子降解模块融合而成。
- 该肽穿梭载体利用脑血管内皮细胞中随年龄增强的胞吞转运途径,实现高效穿越血脑屏障并靶向递送至神经元。
- 降解剂的VHL招募配体上带有化学"笼锁"基团,使其在遇到阿尔茨海默病病变组织特有的高氧化应激环境之前保持惰性,从而减少在脑内其他部位的脱靶作用。
- 一旦被激活,该化合物可选择性降解激活态、与疾病相关的DAPK1激酶。
- 在老年阿尔茨海默病模型小鼠中,全身给药降低了激活态DAPK1水平,减轻了淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化,并改善了认知功能,展示了一种针对衰老中枢神经系统的靶向蛋白降解新策略。
最巧妙的地方在于笼锁化的VHL配体——氧化应激触发的脱笼机制让弹头在到达病变组织前始终以前药形式沉默,这或许能解决困扰全身给药型PROTAC的外周毒性难题。但我想看对照数据:慢性给药下,非病变CNS组织里脱笼泄漏有多少?所谓“激活态DAPK1”的选择性是不是小鼠构象特异性的产物,放到人源蛋白构象上还成立吗?大环肽-小分子杂合体的合成难度不小——固相肽合成、大环化、再与PROTAC偶联,每一步都在吃掉收率,这不是一条可放大的化学系列,更像是概念验证。真正的突破在于利用随年龄上调的胞吞转运途径,而非固定的RMT受体(转铁蛋白、胰岛素受体)——这才是相对于TfR穿梭型降解剂的实质进步,问题是这条通路能否在各个病程阶段而不仅是老龄模型中成药。
新型分子胶降解剂靶向WBP4,催生新型降解标签平台wTAG
- WBP4是一种此前被认为难以用小分子靶向的剪接体相关支架蛋白,如今研究人员发现了可选择性降解它的首创分子胶降解剂dWBP4-1。
- 该化合物通过CRBN E3连接酶发挥作用,经由典型的G-loop界面与WBP4结合,诱导快速且高效力的降解。
- 全蛋白质组分析显示该降解剂具有高度选择性,对基因表达或剪接模式的脱靶影响极小。
- 研究人员确定WBP4中仅41个氨基酸的区域即足以作为降解标签,并将由此建立的化学遗传学系统命名为"wTAG"。
- 将wTAG融合到其他目标蛋白后,可实现清晰、剂量依赖性的降解,且不产生许多降解工具常见的"钩状效应"(hook effect),显示出作为通用研究平台的潜力。
WBP4是没有可成药口袋的剪接体支架蛋白——这不是给激酶硬塞一条降解标签尾巴的老套路,而是证明CRBN真的能通过G-loop接触被引导到一个“不可成药”的表面上。这个结合假说值得我直接搬到自己手头那堆难降解靶点的可行性筛选清单里。 选择性数据才是真正亮点:全蛋白质组层面干净,剪接扰动也降到最低——这恰恰是分子胶最容易翻车的地方(新底物滥交、RBM39式的隐匿剪接副作用)。两者同时做到并不常见。 wTAG可能比这个降解剂本身更有价值。41个氨基酸的便携式降解标签,还没有钩状效应——这比dTAG系统更干净,比起又一个单靶点先导物,我更想把它收进自己的检测工具箱。
首个CRBN依赖性分子胶选择性降解剪接体支架蛋白WBP4
- 通过对CRBN结合化合物库进行蛋白质组学筛选并结合后续SAR优化,发现了dWBP4-1。
- 该化合物作为分子胶,通过典型的G-loop介导相互作用与CRBN形成三元复合物,招募剪接体相关支架蛋白WBP4(WW结构域结合蛋白4)。
- 降解反应迅速,在纳摩尔浓度下即可发挥作用。
- 据报道其在全蛋白质组范围内选择性很高,对其他转录本及可变剪接的影响极小。
- 确定了WBP4的最小降解决定子(约41个氨基酸)序列,并据此构建了融合标签降解平台"wTAG"。
- wTAG可实现单调、剂量依赖性的靶标降解,且不产生部分双功能降解剂常见的"钩状效应"。
通过经典G-loop介导形成CRBN三元复合物,这一点让人先松一口气——不是什么陌生的新生底物界面,而是临床上已经验证过的那个CRBN表面。约41个残基的紧凑degron才是真正值得关注的可成药性信号:这说明是一个明确的结构单元,而不是松散的无序区,意味着后续SAR可以走理性设计的路子,而不用全靠运气。纳米摩尔级效力加上号称的全蛋白质组高选择性是最吸睛的数字,但对于一个剪接体相关蛋白来说,"下游影响极小"这种说法我更想等到有正交的剪接/转录组数据支持后再采信。真正让我想搬到自己实验室里用的是wTAG:这种单价、无hook效应的degron标签,在靶点验证实验中比dTAG那类双功能体系更容易得到干净的剂量反应曲线——这一点和WBP4本身能否成药并无关系。
环肽PROTAC降解HIF-1α——但在深度缺氧下遇到瓶颈
- 通过设计携带VHL招募配体和可变长度连接子的定制双功能氨基酸,在固相多肽合成(SPPS)过程中直接引入,为传统PEG连接子提供了替代方案,用于构建环肽降解剂。
- 以SICLOPPS来源的环肽HIF-1抑制剂作为弹头,构建出可与VHL形成有效三元复合物的环肽PROTAC(CP-PROTAC)。
- 该降解剂能在多种癌细胞系中降低HIF-1α水平并抑制缺氧响应信号通路。
- 降解效果依赖氧浓度状态:在中度缺氧下效果稳健,但在更严重的缺氧条件下大幅减弱,尽管此时降解剂仍能结合并标记HIF-1α。
- 活性丧失并非结合失败,而是动力学上的错配——HIF-1α的再合成速度超过了降解速度,这揭示了PROTAC对快速再生蛋白质疗效存在的普遍瓶颈。
把VHL配体和连接臂直接做进双功能氨基酸、在固相合成中一步装上,这个思路挺实在——省掉了环肽降解剂最烦人的PEG连接子偶联步骤,连接臂的SAR也就顺理成章地变成合成周期里的一个变量,而不是另外一道偶联反应。SICLOPPS来源的弹头能咬住一个小分子不太容易啃动的转录因子表面,单论化学型比较,这局环肽占优。但真正让我在自己项目里多留个心眼的是低氧下的活性崩塌——三元复合物照样形成,HIF-1α也被标记上了,降解就是跟不上。这不是靠优化VHL弹头就能解决的结合问题,而是周转速率的问题,对任何针对再合成很快的靶点做PROTAC都是个不太舒服的提醒。
Cyclic Peptide PROTACs Restore VHL-Mediated HIF-1α Degradation in Hypoxia ↗
AI引导发现靶向VAV1的分子胶水
- VAV1是一种造血系统特异性信号蛋白,是血液肿瘤和自身免疫疾病领域备受关注的治疗靶点。
- 研究人员通过高通量、无偏的全局蛋白质组学筛选,鉴定出可招募CRBN从而选择性降解VAV1的苯基戊二酰亚胺类降解剂化合物。
- 研究发现VAV1的C端SH3结构域(SH3-2)对三元复合物的形成至关重要,并在该区域发现了一种全新的"RT-loop"降解决定子,不同于其他CRBN分子胶所利用的"G-loop"降解决定子,该发现通过定点突变得到验证。
- 研究采用基于AI的蛋白质结构预测(蛋白质折叠)工作流程对三元复合物进行建模,支持了这一机制。
- 针对预测结构进行的自由能微扰(FEP)计算得出的协同性指标与实验降解效力相关,展示了一种可比传统经验筛选更快地对分子胶类似物进行排序和优化的计算策略。
这次真正的新闻不在分子本身,而在RT-loop降解决定子的发现。自IMiD时代以来,G-loop型CRBN新底物几乎是唯一的打法,所以VAV1的SH3-2结构域中出现一个结构上完全不同的降解决定子,意味着可降解蛋白质组被真正拓宽了,而不只是名单上多了一个靶点。苯基戊二酰亚胺这个化学骨架本身是很成熟的IMiD类CRBN配体化学,没什么新意——真正的创新在于靶点结合的生物学层面,而不是药物化学。VAV1造血系限定表达算是天然自带的组织选择性优势,很多降解剂项目求之不得。至于FEP/AI三元复合物这一套:协同性打分在一个系列里与实测效力相关,确实令人鼓舞,但终究只是一个数据集——在看到它能对盲测的新类似物做前瞻性排序之前,我还不敢把它放在经验性SAR之上。
共价分子胶锁定Kalirin-Rac1复合物以阻断GTP酶激活
- 研究团队将XChem晶体学片段筛选与计算机(in silico)筛选相结合,并将获得的片段命中化合物拼接融合,开发出靶向Kalirin-Rac1 GEF-GTP酶复合物的共价先导化合物。
- 这些共价化合物并非直接与GTP/GDP竞争Rac1的核苷酸结合位点,而是作为分子胶,将Kalirin与Rac1锁定为无活性的三元复合物,从而阻断核苷酸交换。
- 由此产生的两个抑制剂RS-009和MC-278,通过与核苷酸部分竞争加上稳定非生产性复合物的双重机制,降低了Kalirin的GEF活性。
- 生化选择性检测及细胞内基于活性的蛋白质组分析(ABPP)表明,这些化合物能够区分不同的GEF-GTP酶复合物,而非无差别地发挥作用。
- 作者将这种复合物稳定化策略视为直接抑制GTP酶的替代方案,可能提供更精细的时空调控,并将RS-009和MC-278列为候选化学探针。
与其和GTP/GDP在核苷酸口袋里硬拼,不如把非生产性的Kalirin-Rac1复合物锁死——这才是更聪明的打法。GTP/GDP的亲和力在亚纳摩尔级别,像NSC23766这类靶向Rac1核苷酸口袋的工具化合物从来都不干净。相当于把SOS1-KRAS那套打法搬到了Rho生物学上,不算新颖,但值得借用。 跨GEF-GTPase配对的选择性才是真正的收获,而不是额外负担——Rho家族同源性太高,靠界面驱动的选择性把手,比在活性位点上硬拼化学结构靠谱得多。 我更想追问的是:把XChem的片段命中物合并成共价先导化合物这一步,片段合并的失败率一向很高,所以能拿出RS-009和MC-278这两个验证过的化合物并不是理所当然的结果。在看到弹头反应动力学和全蛋白质组ABPP数据之前,光有GEF-GTPase选择性面板,我还不会称它们为"干净"的化学探针。
Discovery of a molecular glue inhibitor that stabilises a non-productive Kalirin-Rac1 complex ↗
Elix与Axcelead DDP达成合作，联手以AI药物设计推进靶向蛋白降解剂（TPD）研发
- AI药物研发公司Elix与源自武田药品的药物研发CRO Axcelead Drug Discovery Partners（Axcelead DDP）于2026年9月9日宣布，双方就靶向蛋白降解剂（TPD）签署联合研究协议。
- 双方将把Axcelead DDP的结构信息及自有实验/评价数据，与Elix基于AI的分子设计与预测技术相结合，构建全新的AI药物研发模型。
- 该模型将应用于Axcelead DDP的TPD药物研发项目，旨在相比传统方法提升研发效率与成功率。
- 双方表示，将Elix的AI平台与Axcelead DDP丰富的药物研发经验及实验基础设施相结合，有望为以往难以成药的靶点开辟新的研发思路。
- 两家公司还计划基于此次联合研究获得的技术与经验，开发新的药物研发支持解决方案。
- 目前公开报道中未披露具体的资金或里程碑条款。
撇开'AI+CRO'这个标签看实质,双方带来的东西确实互补:Axcelead提供源自武田药品的结构信息及针对TPD靶点的自有实验/评价数据,Elix提供AI分子设计与预测技术——双方各自补上了对方真正缺失的一块。从定位看,Elix把重点放在TPD这一训练数据稀缺、难度高于常规小分子设计的模态上,比起与大型AI药物研发公司在通用先导化合物发现上正面竞争,这是更聪明的切入点。对Axcelead而言,这是在不自建AI能力的情况下,与国内其他大型CRO形成差异化的方式。值得关注的是'新的药物研发支持解决方案'这一表述,暗示双方志不在只服务Axcelead自身管线,而是意在打造可平台化、可授权的产品。目前未披露财务条款,尚无法判断双方投入的实际决心。
ElixとAxcelead DDP、タンパク質分解誘導薬の共同研究／帝人、信州大と細胞・遺伝子治療製品製造技術の共同研究 など｜製薬業界きょうのニュースまとめ読み（2026年9月9日） ↗
TRI-611:脑穿透性分子胶降解剂剑指ALK驱动肺癌
- TRI-611是一种口服分子胶降解剂,旨在清除驱动部分非小细胞肺癌的ALK融合蛋白。
- 与传统抑制剂封堵ALK活性位点的方式不同,它招募E3连接酶衔接蛋白cereblon结合到ALK上的另一表面,形成复合物并标记该蛋白进行降解。
- 据报道该分子具有高选择性,不影响其他cereblon依赖性靶点及无关激酶,并能降解野生型及对现有激酶抑制剂耐药的ALK融合变异体。
- 一项关键发现是其脑穿透性:TRI-611在颅内肿瘤模型中与皮下肿瘤模型一样引发肿瘤消退,从而应对许多现有ALK靶向疗法难以解决的中枢神经系统转移问题。
- 该降解作用起效迅速且持续时间长,在临床前模型中,TRI-611与现有ALK抑制剂联用可产生更持久的疗效。
TRI-611不依赖常见的IMiD衍生degron,而是招募cereblon结合到ALK上一个非典型的独立表面——这才是真正值得关注的化学问题;如果这个三元复合物界面站得住脚,它就是那些难以'成胶'的激酶的新模板。 能清除对激酶抑制剂耐药的ALK融合变异体是最大的卖点:降解机制不在乎gatekeeper或复合突变对ATP竞争性抑制剂造成的亲和力损失,一个对TKI已经'免疫'的突变体依然可能形成有效的三元复合物。 让CRBN分子胶实现脑内暴露才是更难的化学成就——这类支架通常远超Ro5范围,能在不牺牲三元复合物协同性的前提下获得脑穿透性,说明这是扎实优化的结果,而非运气。 对其他CRBN新底物的选择性,加上与现有ALK抑制剂联用的数据,提示它未来可能是TKI的联用搭档,而不只是TKI失效后的补救方案。
TRI-611, a selective, brain-penetrant molecular glue degrader of ALK ↗
一分子兼顾双重角色:靶向HDAC8的紧凑型PROTAC新策略
- 研究团队提出了一种“2合1”PROTAC设计策略,将招募CRBN的配体直接整合到HDAC8弹头的封端基团中,而不是像传统方法那样连接两个独立的配体。
- 这种整合设计使单一结构基序即可同时结合HDAC8和E3连接酶CRBN;相比之下,传统的异双功能PROTAC需通过连接子连接靶蛋白配体与E3连接酶配体,常导致分子量过大、成药性不佳。
- 与该团队此前开发的HDAC8降解剂YX862相比,新型紧凑降解剂表现出更高的选择性、更低的分子量以及更优的整体成药性。
- 新化合物在体内(in vivo)也实现了有效的HDAC8降解,提示其在细胞实验之外仍具治疗潜力。
- 该研究提出了一个更广泛的设计框架,通过将靶点结合与E3连接酶招募整合到单一结构基序中,以构建更小、更高效的PROTAC分子。
最吸引我的是这一招:把CRBN配体直接嵌入HDAC8弹头的封端基团,而不是像常规做法那样外挂一个完整的E3结合单元加连接子。这是对多数异双功能降解剂普遍存在的分子量/logP膨胀问题的正面出击——不是简单缩短连接子,而是把整个三元复合物骨架做了结构性压缩。从YX862到这些新类似物,选择性提升的同时分子量还降低了(这两者通常难以兼得),说明封端位点的取代基确实在参与塑造HDAC8-CRBN界面,而不只是单纯削减原子数。体内降解数据是我评估紧凑型PROTAC说法可信度时必看的验证环节。接下来我想看的是这个融合封端区域的SAR——在保持CRBN结合的前提下,取代基的容忍度到底有多大。感觉这不只是针对HDAC8,而更像是打造更小、更成药的降解剂的一个可复用设计模板。
A 2-in-1 Strategy for the Discovery of Compact HDAC8 Protac Degraders ↗
改良沙利度胺可选择性降解「难成药」转录因子
- 研究人员报告称,5-tBu-沙利度胺——一种经过化学修饰的沙利度胺类似物——可作为分子胶,招募CRBN E3连接酶,从而强效且选择性地降解FIZ1,一种与FLT3信号通路相关的锌指转录因子。
- FIZ1含有11个锌指结构域,其中多个具备沙利度胺类药物结合通常所需的降解决定子序列,但该化合物几乎只通过其中一个锌指——锌指8——发挥作用。
- 对CRBN-药物-FIZ1三元复合物的计算建模揭示了使该结构域相对其他结构域被优先选择的具体接触方式,从而解释了这种选择性。
- 这项工作为合理设计靶向「难成药」转录因子中单个锌指结构域的沙利度胺类分子胶提供了范本。
只在沙利度胺上加一个叔丁基,就得到了对ZF8高选择性的分子胶——看到这个结果会让人忍不住回去重新盯着自己手头的IMiD构效关系数据看。骨架完全没变,只是极简的化学修饰,这才是让人兴奋的地方。 真正的谜题在于:11个都带有degron序列的锌指结构域里,为什么偏偏是第8个胜出。如果三元复合物建模站得住脚,这就是计算化学真正解释了选择性、而不是事后找理由的少见案例。 IMiD类分子胶一直有滥泛结合的问题——沙利度胺致畸性正是通过SALL4这种脱靶锌指结合被解释清楚的。能实现锌指特异性结合的路径,是那件事之后化学家们一直想要的解法。 我很想立刻看一次新底物(neosubstrate)图谱筛选:5-tBu类似物是否仍然会结合SALL4/IKZF1/GSPT1,还是说这一个取代基就白白换来了干净的选择性。这个答案决定了它是一个平台技术,还是昙花一现。