capmatinibなどクラスIb c-MET阻害薬の結晶構造に基づく結合特性をレビュー
- 本レビューは、capmatinib、savolitinib、glumetinib、vebreltinibを含むクラスIb c-MET阻害薬を、2008〜2026年に報告されたX線構造に基づいて検討している。
- 窒素含有二環式コアと2つの周辺芳香族基が、c-MET活性部位での結合にどう寄与するかを整理している。
- 結合はπ相互作用の保存されたネットワークが中心で、Met1211とTyr1230が主要な足場となり、Asp1222が関わる保存された水素結合が補強する。
💡 ポイント
Met1211/Tyr1230とのπ接触とAsp1222の水素結合が4剤すべてで本当に保存されているなら、二環コアは置換可能な足場にすぎず、活性は両側の芳香環が担っていることになる。スキャフォールドホッピングに使える設計則だ。次に知りたいのは、他キナーゼに対する選択性が同じ接触から来るのか、それとも周辺部から来るのかという点である。