イマチニブの「テール」改変でLyn選択的キナーゼプローブを創出
- Lynは近縁のSrcファミリーキナーゼとよく似ており、選択的に狙うのが難しい。著者らはイマチニブのテール部分を系統的に変え、Lynを選ぶ性質を引き出した。
- 最良の誘導体はLynへの活性が高く、Hckに対して大きな選択性を示すものや、高ATP濃度でもオフターゲットが少ないものが得られた。
- ヒトミクログリアでは、主要化合物がアミロイド誘発のLyn自己リン酸化を弱め、ミクログリアの状態を変化させた。査読前のプレプリントである。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
既知のtype II骨格でテールだけを振る設計は筋が良い。合成が安く、ほぼ同一のヒンジ領域で競うのではなく、DFG-outや活性化ループの違いを突ける。Hck選択性の数字はまず疑ってかかりたい。Srcファミリー全体のパネルとキノームスキャン、そして3D-QSARが未使用の類縁体を本当に当てられるかが確認事項だ。