ペプチド骨格を外したボロン酸型マラリアプロテアーゼ阻害剤、酵素活性は維持
- PfSUB1は感染赤血球から原虫が脱出するために必要なプロテアーゼであり、抗マラリア薬の有望な標的である。
- ドッキングに基づき、ペプチド性ボロン酸のP1-P2ジペプチドを3-アミノメチルフェニルボロン酸コアに置き換え、ペプチド性を低減した。
- Lys138と相互作用するメタ位カルボキシレートの導入で酵素阻害が大きく向上し、N-アシルスルホンアミドへの置換でも同等の活性が保たれた。
- 原虫に対する活性は控えめで、膜透過性の改善が次の課題である。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
ベンジルアミンコア上のボロン酸は、ペプチド様の認識を共有結合性ウォーヘッドとLys138との塩橋1か所に置き換えた形だ。活性のどれだけがホウ素の反応性だけで説明できるのか、まず知りたい。ヒトセリンプロテアーゼへの選択性評価と、ホウ素を含まない対照化合物での確認が必要だろう。透過性の問題は予想どおりで、ボロン酸の隣にカルボキシレートやアシルスルホンアミドがあれば極性は非常に高くなる。プロドラッグやエステルでのマスキングを早い段階で試したい。
📄 原論文 · bioRxiv ↗ Discovery of P1-P2 depeptidized boronic acid based Plasmodium falciparum SUB1 inhibitor