去除肽骨架的硼酸类疟疾蛋白酶抑制剂仍保持酶活性
- PfSUB1是寄生虫从被感染红细胞中逸出所必需的蛋白酶,是有吸引力的抗疟靶点。
- 基于对接结果,用3-氨甲基苯硼酸核心取代肽类硼酸中的P1-P2二肽,降低了肽特征。
- 引入与Lys138相互作用的间位羧酸基团显著提高了酶抑制活性,换成N-酰基磺酰胺后活性相当。
- 对完整寄生虫的活性较为有限,膜通透性是下一步需要解决的难题。
💡 要点 基于摘要的观点
苄胺核心上的硼酸,等于用共价弹头加一个盐桥取代了肽样识别,所以我想先弄清有多少活性只是来自硼的反应性。需要做对人源丝氨酸蛋白酶的选择性评估,并用不含硼的对照化合物验证。通透性问题在意料之中:硼酸旁再带羧酸或酰基磺酰胺,极性很高,建议尽早尝试前药或酯类掩蔽策略。
📄 原论文 · bioRxiv ↗ Discovery of P1-P2 depeptidized boronic acid based Plasmodium falciparum SUB1 inhibitor