インドリジン骨格のHDAC6選択的阻害薬、神経の炎症反応を鎮める
- 標準的なHDACファーマコフォアのキャップ基にインドリジンを新たに採用し、13化合物のシリーズを合成しました。
- SAR解析ではキャップ基の修飾が活性とアイソフォーム選択性のバランスに重要で、溶解性・安定性・脂溶性のバランスが良いindostat(5g)が最有望でした。
- poly(I:C)で刺激した海馬ニューロンで、indostatはIL-6分泌を減らし、上昇したHDAC6活性も抑えました。
- 抗炎症効果はpan-HDAC阻害薬SAHAと同等で、細胞への忍容性はより良好でした。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
選択的HDAC6阻害薬としてIL-6抑制でSAHAと並ぶだけでは低いハードルで、チューバスタチン型の対照化合物とHDAC6ノックダウンを加えて標的特異性を示したいところです。インドリジンは修飾しやすいキャップですが、電子豊富な環は酸化を受けやすいので、酸化安定性と光安定性は早めに確認します。
📄 原論文 · European Journal of Medicinal Chemistry ↗ Identification of Indostat as a selective HDAC6 inhibitor for reducing inflammatory stimuli triggered by a synthetic analogue of viral double-stranded RNA in hippocampal neurons