エトラシモド由来のシクロペンタ[b]インドールがMDM2/MDM4二重阻害の新骨格として浮上
- MDM2とMDM4の両方を標的にしたバーチャルスクリーニングで、既存薬エトラシモドが二重結合性のヒットとして挙がった。
- 構造情報に基づいてシクロペンチル基を改変し、両タンパク質に共通する疎水性のLeu-26ポケットを狙ったシクロペンタ[b]インドール誘導体を6種作った。
- 3,4-ジクロロフェニル基をもつ誘導体が最も強く、両者にマイクロモル域で結合し、SJSA-1細胞ではp53とアポトーシスマーカーを上げた。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
既存薬の転用ヒットとしては悪くない出発点だが、親化合物のS1P受容体活性は設計で除けているのだろうか。このオフターゲットの懸念は骨格に付いて回る。SJSA-1はMDM2増幅でp53野生型なので、まずp53欠損細胞での対照実験と、ニュートリン系化合物との比較で活性差の実際の大きさを確かめたい。
📄 原論文 · ACS Medicinal Chemistry Letters ↗ Discovery of a Novel Chemical Scaffold for Dual MDM2 and MDM4 Inhibition