以etrasimod为起点的环戊[b]吲哚成为MDM2/MDM4双重抑制剂新骨架
- 针对MDM2和MDM4的虚拟筛选发现,已上市药物etrasimod能同时结合这两个靶点。
- 研究者依据结构信息改造其环戊基,合成了6个环戊[b]吲哚类似物,瞄准两种蛋白共有的疏水性Leu-26口袋。
- 带3,4-二氯苯基的类似物活性最强,对两者均为微摩尔级结合,在SJSA-1细胞中提高了p53水平和凋亡标志物。
💡 要点 基于摘要的观点
作为老药新用的起点尚可,但母体的S1P受体活性到底有没有被设计掉?这种脱靶风险会一路跟着骨架走。SJSA-1是MDM2扩增、p53野生型的细胞,应先做p53缺失细胞的对照,再拿nutlin类化合物作参照,看效力差距究竟有多大。
📄 原论文 · ACS Medicinal Chemistry Letters ↗ Discovery of a Novel Chemical Scaffold for Dual MDM2 and MDM4 Inhibition