脑感应synNotch CAR T细胞可清除小鼠弥漫性中线胶质瘤,但给药途径影响安全性
- 感知脑内brevican的synNotch受体仅在脑内启动针对EphA2、IL-13Rα2或B7-H3的CAR表达,旨在减少弥漫性中线胶质瘤治疗中的脱肿瘤毒性。
- 在免疫缺陷小鼠模型中,静脉或脑室内给药均实现了肿瘤浸润、持久存在、抗肿瘤活性并延长生存期。
- B7-H3版本经脑室内给药引发致死性神经毒性,原因是正常脑组织存在低水平B7-H3且中枢神经系统暴露迅速;静脉给药则有效。
- 在免疫健全的小鼠模型中,鼠源B7-H3版本实现了持久的肿瘤清除,并能抵抗再次移植。
💡 要点 基于摘要的观点
B7-H3这一组才是教训:给CAR表达加了门控,换个给药腔室照样失守。脑室内给药致死性神经毒性,静脉给药却有效,说明安全窗口由给药途径和暴露速度决定,而不只是逻辑回路。谈IND之前,我想先看到接近人源抗原表达的免疫健全模型安全性数据,以及脑外brevican门控泄漏的实测。