脳感知型synNotch CAR T細胞がマウスのびまん性正中神経膠腫を排除、ただし投与経路が安全性を左右
- ブレビカン感知型synNotch受容体が脳内でのみEphA2、IL-13Rα2、B7-H3を標的とするCARを発現させ、びまん性正中神経膠腫での腫瘍外毒性の抑制を狙う。
- 免疫不全マウスモデルでは、静脈内または脳室内投与のいずれでも腫瘍への浸潤、持続性、抗腫瘍効果、生存延長が得られた。
- B7-H3版は脳室内投与で致死的な神経毒性を示した。正常脳にわずかにB7-H3が存在し、中枢神経系へ急速に曝露されるためで、静脈内投与は有効だった。
- 免疫正常マウスモデルでは、マウス型B7-H3版が腫瘍を持続的に排除し、再投与にも抵抗した。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
教訓はB7-H3版にある。CAR発現にゲートをかけても、投与コンパートメント次第で破綻する。脳室内投与では致死的神経毒性、静脈内なら有効という結果は、安全域を決めるのは論理回路だけでなく投与経路と曝露速度だということだ。IND以前に、ヒトに近い抗原発現を持つ免疫正常系での安全性データと、脳外でのブレビカン・ゲートの漏れの実測が要る。