紫堇胺衍生物靶向谷胱甘肽还原酶,增强索拉非尼对肝癌的疗效
- 研究者构建了一系列基于紫堇胺的类似物,先导化合物8g在肝癌细胞中的活性与索拉非尼相当。
- 8g似乎作用于谷胱甘肽还原酶,扰乱谷胱甘肽代谢和NADPH平衡,削弱肿瘤的氧化还原防御。
- 与索拉非尼联用可提高ROS水平,抑制迁移和侵袭,诱导G2/M期阻滞和细胞凋亡,表现出协同作用。
- 该化合物具有良好的微粒体稳定性、较低的hERG风险和较高的口服暴露量,联用在Huh7异种移植模型中优于索拉非尼单药。
💡 要点 基于摘要的观点
“似乎作用于”这几个字分量很重。要相信谷胱甘肽还原酶才是真正的驱动因素,我想看到细胞内的靶点结合读数、GR敲低的表型对照以及反筛选,因为带有氧化还原活性基团的天然产物骨架完全可能非特异性地产生ROS。还要排除8g只是共价结合或氧化还原循环的干扰化合物。之后再看这种协同在索拉非尼耐药细胞系中是否依然成立。