工程化肝素寡糖保留抗凝活性,同时避开引发HIT的血小板因子4结合
- 通过化学酶法合成的均一肝素寡糖,经额外硫酸化使结构更刚性、与血小板因子4的结合减弱,同时保留抗凝血酶结合区域。
- 在小鼠中,其静脉抗血栓效果与依诺肝素相当,动脉抗血栓效果更优,且更容易被鱼精蛋白逆转。
- HIT模拟抗体几乎不能激活人血小板,肝毒性和免疫原性也较低。
💡 要点 基于摘要的观点
小鼠的PF4生物学在这里只是个很弱的替身。HIT取决于人PF4/肝素复合物和FcγRIIa介导的血小板活化,所以我不会太依赖小鼠药效。动脉模型中优于依诺肝素值得关注,但我想看到抗Xa和aPTT暴露量相匹配的比较,以及等效剂量下的出血时间。下一步:用真实HIT患者血清做离体评估,并在灵长类中确认PK和半衰期。