靶向线粒体的HDAC3抑制剂有效抑制肥胖小鼠体重增加与脂肪堆积
- 在经典HDAC药效团上引入TPP基团，可将HDAC3抑制剂导向线粒体，而肥胖相关的线粒体功能障碍会损害脂肪燃烧。
- 通过基于结构的优化，获得了强效HDAC3抑制剂H18，其优先富集于线粒体。
- 在3T3-L1脂肪细胞中，H18减少了脂质蓄积，恢复了ATP水平并降低了氧化应激。
- 在饮食诱导肥胖小鼠中，H18减缓体重增加、改善糖代谢，效果优于BG45。
💡 要点 基于摘要的观点
在相信这一表型确实源于线粒体内HDAC3被抑制之前，我会想要一个不带TPP的类似物，以及一个带TPP但无活性的对照：阳离子TPP偶联物本身就可能使膜去极化、干扰呼吸，从而模拟出ATP恢复和氧化应激降低的效果。还需确认对HDAC1/2的亚型选择性、线粒体HDAC3是否为真正靶点，以及脂溶性阳离子在长期给药下的耐受性与清除情况。
📄 原论文 · Journal of Medicinal Chemistry (ACS) ↗ Design and Synthesis of Novel Mitochondria-Targeted HDAC3 Inhibitors for the Treatment of Obesity