来那卡帕韦新型类似物攻克HIV-1 M66I耐药株，大鼠血浆暴露量优于原药
- 针对M66I突变产生耐药的结构机制,研究者设计了带独特R2基团的来那卡帕韦类似物,并开发了引入该基团的新合成方法。
- 这些类似物对野生型病毒和来那卡帕韦完全无法抑制的M66I突变株都保持很强的活性。
- 先导化合物3S对野生型的活性也强于来那卡帕韦,热迁移实验支持其与突变衣壳结合;大鼠静脉给药后血浆暴露量更高,长半衰期也基本保留。
💡 要点 基于摘要的观点
热迁移只是结合的替代指标,最好有M66I突变衣壳与3S的共晶或冷冻电镜结构,来确认R2基团确实填住了被突变改变的口袋。来那卡帕韦本身分子大、卤素多,新的R2在合成难度和脂溶性上付出多少代价,静脉给药的高暴露改为皮下给药后能否保持,也都要弄清楚。
📄 原论文 · Angewandte Chemie International Edition ↗ Breakthrough Design of Highly Potent Antivirals Against Wild‐Type HIV‐1 and Lenacapavir‐Resistant M66I Variant