誘導適合ドッキングと自由エネルギー摂動法で、promiscuousなADMETアンチターゲットにも構造ベース設計を適用
- 誘導適合ドッキングと自由エネルギー摂動法を組み合わせ、柔軟でpromiscuousなアンチターゲット(CYP3A4、CYP2D6、hERG、PXR)をモデル化する。
- 同族列全体で共通の結合モードを課すことで、多様な受容体コンフォメーションを効率よく探索できる。
- 公開データセットでの後ろ向き評価に加え、進行中の創薬プログラムで前向きに適用され、オフターゲットのリスクを避けるリード最適化を支援する。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
共通結合モードの仮定は工夫であると同時に弱点でもある。hERGやCYP3A4では同一シリーズ内でも結合モードが入れ替わり得るため、無理に揃えるとランキングが静かに歪む。同じデータでFEPなしのベースライン(リガンドベースQSARや単純なドッキング)との比較と、ポーズが外れた失敗例を見たい。前向き適用は心強いが、的中率は示されていない。
📄 原論文 · Journal of Chemical Theory and Computation (ACS) ↗ Accelerating Lead Optimization Away from Anti-Targets: Navigating the Structural Complexity of Promiscuous ADMET Proteins