氟化AMPA调节剂化身分子胶锁定受体活性构象,在小鼠中展现抗抑郁样效果
- 研究人员对氧杂噻嗪二氧化物骨架的6位进行系统改造,选出氟代类似物C17作为最佳先导化合物。
- 分子动力学模拟提示,C17通过氢键网络稳固GluA2配体结合域二聚体,效果优于临床对照药TAK-653,从而阻止受体脱敏。
- 在受压小鼠中表现出抗抑郁样活性;在大鼠海马神经元中可增强AMPA电流,且自身不具激动作用。
- 它还能以剂量依赖方式提高BDNF表达。
💡 要点 基于摘要的观点
GaMD模拟里胜过TAK-653只是假说,不算证据。要确认二聚体界面氢键和氟的作用,我会想要C17与GluA2 LBD的共晶或冷冻电镜结构,外加去氟的匹配分子对照。更大的问题是AMPA PAM的老毛病:钟形剂量反应、惊厥与兴奋毒性的安全窗口、脑暴露量,这些数据没有之前,BDNF和小鼠行为结果还不能当作有效窗口。
📄 原论文 · European Journal of Medicinal Chemistry (Elsevier) ↗ Discovery of a fluorinated benzoxathiazine AMPA receptor PAM that stabilizes the GluA2 dimer interface and displays antidepressant-like effects