今日科学版聚焦p53 Y220C靶点结合验证、共价大环肽文库合成法、甲基化残基模拟生物电子等排体、含氟诱导凋亡骨架及细胞穿透性聚二硫化物五项进展;产业版则是罗氏依尼西肽、Vertex的inaxaplin、罗氏/Ionis塞法克森、安进达唑达利贝普相继传来试验捷报,欧盟同时批准全球首个CETP抑制剂奥比西他匹。
2026-09-26 · ⚗️Cell-penetrating poly(disulfide) delivery vehicles — macromolecular drug delivery modality · Angewandte Chemie International Edition (Wiley)
- 聚二硫化物是通过环状二硫单体开环交换形成的动态共价聚合物,富含胍基的链通过硫醇介导摄取穿过细胞膜,而非依赖经典的内吞作用。
- 该研究探究了这一摄取过程的化学基础,阐明聚合物结构与二硫交换如何决定跨膜转运与胞质内释放。
- 研究结果支持聚二硫化物作为一种大分子递送模态,可将蛋白质、抗体和核酸递送至细胞质,同时避免溶酶体降解。
💡 要点完全绕开内吞途径才是真正的亮点:LNP和大多数CPP最终都得设法逃出内体,而这正是大部分载荷折损的地方。动态共价骨架意味着胍基密度和二硫键交换速率是可调旋钮,而不是需要重新筛选的肽序列。对于内体逃逸仍是瓶颈的抗体或siRNA载荷递送,这个方向值得重新审视。
The Nature of Cell‐Penetrating Poly(disulfide)s ↗
2026-09-26 · ⚗️Covalent genetically-encoded peptide macrocycle libraries (cGELs) — a DEL-adjacent hit-finding platform for covalent ligand discovery · Journal of the American Chemical Society (ACS)
- 报告了一种构建共价遗传编码大环肽文库(cGELs)的两步合成法:先通过二酮"锚点"连接两个半胱氨酸形成大环,再通过独立的Knorr-吡唑反应安装亲电"弹头"。
- 将成环(碱性条件)与弹头安装(酸性条件)分开进行,避免了早期一步法化学翻译后修饰产生的位置异构体混合物问题。
- 这使得可以安全使用更多样、反应性更强的亲电试剂,拓宽了在DEL式筛选中可用于靶蛋白选择的共价化学型范围。
💡 要点在解析共价DEL/GEL的活性化合物时,位置异构体混杂是最让人心里没底的——你根本分不清信号是真实的还是杂乱亲电试剂混合物带来的假象。将环化步骤与Knorr吡唑弹头安装步骤分开后,终于可以放心筛选超越丙烯酰胺/氯乙酰胺这类常规弹头的、反应性更强的新型亲电试剂,而不必怀疑每个命中化合物的真实身份。
A Two-Step Synthesis of Covalent Genetically Encoded Libraries of Peptide-Derived Macrocycles Enables the Use of Electrophiles with Diverse Reactivity ↗
2026-09-26 · ⚗️Fluorinated 4-methylideneisoxazolidin-5-one scaffold — apoptosis-inducing antiproliferative small molecules (specific molecular target not confirmed from available sources) · ACS Medicinal Chemistry Letters (ACS)
- 一系列新的含氟4-亚甲基异恶唑烷-5-酮衍生物,在该外环亚甲基内酯型异恶唑烷酮骨架上引入了氟取代基。
- 这些含氟类似物对癌细胞株表现出抗增殖活性,据报道其细胞死亡机制归因于凋亡诱导。
- 在整个含氟系列中的构效关系比较显示,某些取代模式与相对于未氟化母体化合物更高的效力和选择性相关。
💡 要点外环亚甲基内酯本质上是一个典型的Michael受体结构——在把活性提升归功于氟化之前,应先排除这只是硫醇反应性引起的细胞毒性被包装成了『诱导凋亡』。氟化本身是调节效力和代谢稳定性的一种廉价、易操作的SAR手段,但在靶点尚未确认的情况下,这仍只是一个表型筛选命中物,还需通过pull-down或竞争实验锁定结合位点。
Fluorinated 4-Methylideneisoxazolidin-5-ones: Synthesis and Apoptosis-Inducing Antiproliferative Activity ↗
2026-09-26 · ⚗️Bioisosteres for methylated-lysine/arginine PTM mimics (epigenetic reader/PPI ligand design, cell-penetrating peptides) · Journal of the American Chemical Society (ACS)
- 咪唑鎓氨基酸被提出作为阳离子生物电子等排体,用以模拟三甲基赖氨酸、二甲基精氨酸和精氨酸侧链的体积与电荷特性。
- 研究评估了这些替代残基与甲基化赖氨酸“阅读器”结构域的结合,以考察其对天然残基识别与选择性的重现程度。
- 细胞实验表明这些带电等排体仍可穿透细胞膜,构效关系显示咪唑鎓环上的取代模式关系到结合亲和力与穿透性之间的平衡,为阅读器配体及细胞穿透肽的设计提供参考。
💡 要点一个不可水解的Kme3/Rme2模拟物确实解决了一个实际难题——天然甲基化肽段会被去甲基化酶清除,或在实验中途被蛋白酶切断,搞乱SAR数据。如果环取代基能在不牺牲膜通透性的前提下调节亲和力,这就是reader结构域PPI抑制剂和无精氨酸CPP的真正替代骨架——而不只是又一个季铵盐式的猎奇分子,值得放进我们自己的Kme3 reader筛选面板里测一测。
Evaluation of Binding and Cell Penetration of Imidazolium Amino Acids as Novel Bioisosteres for Trimethyllysine, Dimethylarginine, and Arginine ↗
2026-09-26 · ⚗️p53 Y220C (mutant p53 reactivator/stabilizer) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 研究人员构建了一种活细胞NanoBRET检测方法,用以验证已报道的p53 Y220C配体是否真正在完整细胞内与突变蛋白结合。
- 这种基于BRET的读数为已知的Y220C稳定/重激活化合物提供了细胞内靶点结合强度的比较,弥补了以往生化结合数据的不足。
- 此类细胞内验证检验了化合物的膜通透性和细胞内靶点占有率,是这一难以成药的p53空腔突变体从苗头化合物迈向先导化合物的关键环节。
💡 要点很多在DSF、ITC中结合数据漂亮的化合物,一到要穿膜进入那个埋藏的极性口袋就栽了——细胞内BRET排名要在Y220C的苗头化合物推进到SAR之前,精准揪出这种失败模式。不过在把它和p21诱导、凋亡等功能性读数交叉验证、并直接与rezatapopt(PC14586)的细胞内结合窗口做对比之前,我还不会把这个排名看得比生化Kd更可信。
NanoBRET Target Engagement Enables Validation of p53 Y220C Ligands in a Cellular Context ↗
2026-09-23 · 🏢trial result · Endpoints News · Ionis Pharmaceuticals / Roche
- 塞法克森(sefaxersen)是Ionis开发的一款反义寡核苷酸(ASO)药物,通过抑制肝脏中补体B因子的产生发挥作用,在罗氏主导的高危原发性IgA肾病3期IMAgINATION试验中达到了主要终点。
- 在纳入459例患者(按1:1随机分组)的预设中期分析中,该药物在第37周时使24小时尿蛋白/肌酐比值(UPCR)较安慰剂出现具有统计学显著性和临床意义的下降。
- 这款每月一次、可自行皮下注射的药物有望为其在竞争激烈的IgA肾病市场(已有稀疏拉生坦等药物获批)中申请加速批准铺平道路。
💡 要点补体B因子抑制成为IgA肾病领域第三种得到验证的独立作用机制,与sparsentan的内皮素/AT1受体阻断、atacicept和sibeprenlimab的B细胞/APRIL通路并列。不同机制下蛋白尿数据的趋同表明,这一市场未来的分化将更多依赖给药便利性而非疗效差异。每月一次的自我皮下注射相较每日口服或输注给药的竞品在依从性上更具优势,而Ionis也再次验证了其“自研-授权”商业模式的可复制性。
Roche kidney drug's Phase 3 win sets up path to accelerated approval ↗
2026-09-22 · 🏢trial result · Endpoints News · Amgen
- 达唑达利贝普(dazodalibep)是一种CD40配体(CD40L)拮抗融合蛋白,可阻断T细胞、B细胞与抗原呈递细胞之间与干燥综合征相关的关键共刺激信号。
- III期OASIZ 301试验纳入约621名中重度全身性干燥综合征成人患者(ESSDAI评分≥5),随机分配接受达唑达利贝普或安慰剂治疗。
- 该试验达到主要终点,在第48周时ESSDAI疾病活动度评分出现具有统计学意义且具有临床意义的改善,且疗效最早在第4周即已显现。
- 未观察到血栓或机会性感染增加,这是该类药物机制上受关注的安全性指标;针对全身性疾病活动度较低患者的第二项III期试验OASIZ 303预计于2026年第四季度完成。
💡 要点未出现血栓或感染增加,这才是这次读数中最重要的信息:CD40L拮抗剂这一类别曾因血栓栓塞事件屡屡折戟,这次干净的安全性数据不只是为安进这款资产,更是为整个作用机制去风险。同时,这也终于印证了277亿美元收购Horizon的逻辑,让安进在零获批疗法的干燥综合征领域拿到首个具有说服力的疾病修饰药物候选,再配合针对较轻症患者的第二项III期试验,意在同时卡位重症与轻症两端市场。
Amgen's Phase 3 Sjögren's win; Novartis' $900M radioligand deal ↗
2026-09-22 · 🏢trial result · Fierce Biotech · Roche
- 依尼西肽(CT-388)是罗氏的双重GLP-1/GIP受体激动剂,在一项针对2型糖尿病合并超重或肥胖成人的II期试验中达到了两项主要终点。
- 在第48周,最高剂量(24毫克)组体重呈剂量依赖性下降(约15%),且未出现平台期,同时血糖控制也有显著改善。
- 大多数高剂量组患者的HbA1c降至接近正常水平,罗氏目前正推进包括ENITH-1、ENITH-2在内的肥胖适应症III期项目,以及一项独立的血糖控制III期项目。
💡 要点罗氏这次算是兑现了27亿美元收购Carmot的赌注:48周时体重减轻仍达15%且未见平台期,足以让其与礼来的retatrutide、诺和诺德的CagriSema同台竞争,而不只是替尔泊肽的跟随者。更重要的是,这让长期缺席肠促胰素赛道的罗氏获得重返代谢病领域的有力筹码——真正的考验在于III期能否在产能与商业化规模上对抗已站稳脚跟的领先者。
Roche's GLP-1/GIP drug hits in phase 2 diabetes trial, fueling best-in-disease hopes ↗
2026-09-22 · 🏢trial result / pipeline progress · Fierce Biotech · Vertex Pharmaceuticals
- Vertex的口服APOL1抑制剂inaxaplin在2b期AMPLIFIED研究中,于超出原始队列的两个新的AMKD人群中达到试验目标。
- 在41名入组患者中,轻度蛋白尿队列(23例)第13周平均UACR下降42.7%,合并2型糖尿病的AMKD队列(18例)下降17.3%。
- 该结果扩大了inaxaplin的潜在市场,目前关键性2/3期AMPLITUDE试验已完成入组,中间数据预计于2027年初公布。
💡 要点APOL1相关肾病领域几乎没有针对性竞争对手——这是一个以非洲裔患者为主、遗传特征明确且长期被主流肾脏病领域忽视的高未满足需求人群——Vertex正悄然在此打造后CF时代的第二增长支柱。在AMPLITUDE关键试验2027年中期数据公布前,将疗效扩展至轻度蛋白尿及合并2型糖尿病的AMKD亚组,显著扩大了可及市场规模,也为该资产的适应症范围降低了风险。
Vertex's midstage data amplify kidney disease market opportunity ↗
2026-09-21 · 🏢regulatory approval · FiercePharma · NewAmsterdam Pharma / Menarini Group
- 欧盟委员会批准了口服每日一次的CETP(胆固醇酯转运蛋白)抑制剂奥比西他匹,这是该药物类别在全球范围内的首次监管批准。
- 两款产品获批用于治疗高胆固醇血症(包括杂合子家族性和混合型血脂异常):单药Ubeslo,以及与依折麦布组成的固定剂量复方制剂Evlarco。
- 此次批准基于纽阿姆斯特丹制药的三项临床试验,数据显示与安慰剂相比,单药治疗LDL胆固醇最高降幅约40%,复方制剂降幅约50%。
- 根据与纽阿姆斯特丹的许可协议,美纳里尼集团拥有该药物在欧洲的独家商业化权利,纽阿姆斯特丹将获得阶梯特许权使用费及里程碑付款。
💡 要点CETP抑制剂曾是行业公认的坟场药物类别——torcetrapib因致死性而中止开发,evacetrapib和anacetrapib则折戟于疗效数据——因此obicetrapib获批堪称罕见的机制复活,而不只是又一款降脂新药。美纳里尼的授权协议也展示了小型生物科技如何分散欧洲商业化风险:纽阿姆斯特丹坐收特许权使用费与里程碑付款,美纳里尼则承担起对抗PCSK9抑制剂及他汀-依折麦布联合疗法等既有势力的销售投入。
Regulatory tracker: FDA updates for Merck's Winrevair, Nuvation's Ibtrozi lead regulatory deluge (item: Menarini's obicetrapib products Evlarco and Ubeslo receive EU nod) ↗