归档 · 2026年 · 2026年9月

2026-09-12 每日摘要

2026-09-12

今日内容稍少。科学类4篇:靶向Kalirin-Rac1的共价分子胶、脑穿透性CD38抑制剂、抗菌药物筛选框架、首个NatA化学探针。商业类3篇:阿斯利康ctDNA联动获批、拜玛林Voxzogo数据、Evommune的EVO756第二次试验失利。

⚗️

药物化学

3篇

2026-09-10 · ⚗️CD38 / brain-penetrant uncompetitive small-molecule inhibitor · ACS Medicinal Chemistry Letters (ACS)

脑渗透性CD38抑制剂在小鼠体内实现剂量依赖性NAD+升高

构效关系与先导优化药代动力学(DMPK/ADME)神经科学

CD38是细胞内NAD+代谢和钙信号转导的核心酶,针对该靶点的调控作为神经和精神疾病的潜在治疗方向已引起越来越多关注。
研究团队设计了一类新型三环化合物,通过与辅因子ADPR形成加合物,以非竞争性方式抑制CD38。
通过共价连接六元杂芳环核心与咪唑弹头以固定分子的活性构象,该策略提高了化合物对小鼠和人源CD38的生化抑制活性。
基于理化性质对核心结构和连接臂进行的迭代优化,提升了小鼠体内游离药物的脑/血浆浓度比。
由此获得的先导化合物16在体内实验中显示,经口给药后可剂量依赖性地升高小鼠脑组织和肺组织中的NAD+水平。

💡 要点

靠ADPR加合物实现非竞争性抑制,这个思路挺聪明——不是在拥挤的活性口袋里硬拼,而是抓住产物复合物,理论上能获得干净的动力学,不必和细胞内高浓度的NAD+底物竞争。代价是SAR现在挂在底物周转速率上,普通生化实验的解读会变得麻烦。用共价键把杂芳环核心和咪唑弹头的二面角锁死,这个刚性化手法算靠谱,但要说它能否推广,我得先看看合成路线——给三环骨架接弹头,通常意味着步骤更多、收率更差。这项工作真正的功夫在Kp,uu的反复打磨:通过调整核心和连接基团的理化性质换取脑内暴露量而不牺牲活性,是CNS药化学的经典套路,不算新奇,但执行扎实。考虑到CD38在外周(尤其免疫细胞)广泛表达,若要继续推进,我希望看到外周靶点占位和免疫毒性数据——daratumumab的抗体路线因为始终停留在细胞外,完全绕开了这个问题。

Design and Exploration of a Tricyclic Series of CNS-Penetrant CD38 Small Molecule Inhibitors ↗

2026-09-10 · ⚗️NatA (N-terminal acetyltransferase A) / allosteric, catalysis-dependent (CoA-mediated) reversible covalent probe · ACS Chemical Biology (ACS)

替米格鲁替通过新型共价机制被鉴定为NatA乙酰基转移酶的首个化学探针

共价药物化学生物学与靶点鉴定老药新用

NatA(N端乙酰基转移酶A)催化真核生物中大部分的Nα-乙酰化,这是一种对蛋白质稳定性、定位和功能至关重要的共翻译修饰,但此前尚未有经过验证的NatA小分子探针被报道。
通过筛选约700种化合物的内部化合物库并对噻二唑烷二酮骨架进行结构优化,研究人员鉴定出替米格鲁替(YD3139)——一种处于临床阶段的GSK-3β抑制剂——作为活性化合物,实现了已知药物向NatA靶点的重新利用。
机制研究表明,替米格鲁替首先变构结合NatA,随后催化反应释放的CoA对该化合物进行化学修饰,形成可逆的共价加合物,这是一种此前未见报道的催化依赖性抑制机制。
该化合物对酵母和人源NatA均表现出低微摩尔级的活性,并对其他NAT家族成员具有良好的选择性;酵母细胞内的定量蛋白质组学进一步证实了其靶向活性,验证了其作为机制性化学探针的地位。

💡 要点

真正值得关注的是这个机理:一个变构结合剂在酶自身催化循环释放CoA之前始终保持非共价状态——不只是换了个新的反应性基团,而是一种真正的新招数。能否推广到NatA这种特殊的CoA释放化学之外还不好说,但值得记下来,作为其他CoA依赖或辅因子依赖酶的模板。尽管活性位点高度保守,该化合物对其他NAT家族成员仍表现出良好选择性,这一点更具实操意义:避开催化口袋、瞄准变构位点,就能顺带绕开保守性带来的选择性难题。作为探针发现策略,重新利用tideglusib比从头设计更快,但也意味着这个分子已有的所有GSK-3β数据集现在都被搞混了——不该用tideglusib的表型直接反推NatA生物学,除非有新的化学结构验证。NatA本身看起来是一个合理且尚未被充分开发的靶点;这是一篇探针论文,不是药物论文,但方向是对的第一步。

Tideglusib as a First-in-Class Chemical Probe for NatA: Identification, Mechanism, and Cellular Validation of an Allosteric, CoA-Dependent Inhibitor ↗

2026-09-08 · ⚗️Kalirin-Rac1 GEF-GTPase complex / covalent molecular glue inhibitor · bioRxiv

共价分子胶锁定Kalirin-Rac1复合物以阻断GTP酶激活

靶向蛋白降解共价药物基于片段的药物发现(FBDD)

研究团队将XChem晶体学片段筛选与计算机(in silico)筛选相结合,并将获得的片段命中化合物拼接融合,开发出靶向Kalirin-Rac1 GEF-GTP酶复合物的共价先导化合物。
这些共价化合物并非直接与GTP/GDP竞争Rac1的核苷酸结合位点,而是作为分子胶,将Kalirin与Rac1锁定为无活性的三元复合物,从而阻断核苷酸交换。
由此产生的两个抑制剂RS-009和MC-278,通过与核苷酸部分竞争加上稳定非生产性复合物的双重机制,降低了Kalirin的GEF活性。
生化选择性检测及细胞内基于活性的蛋白质组分析(ABPP)表明,这些化合物能够区分不同的GEF-GTP酶复合物,而非无差别地发挥作用。
作者将这种复合物稳定化策略视为直接抑制GTP酶的替代方案,可能提供更精细的时空调控,并将RS-009和MC-278列为候选化学探针。

💡 要点

与其和GTP/GDP在核苷酸口袋里硬拼,不如把非生产性的Kalirin-Rac1复合物锁死——这才是更聪明的打法。GTP/GDP的亲和力在亚纳摩尔级别,像NSC23766这类靶向Rac1核苷酸口袋的工具化合物从来都不干净。相当于把SOS1-KRAS那套打法搬到了Rho生物学上,不算新颖,但值得借用。跨GEF-GTPase配对的选择性才是真正的收获,而不是额外负担——Rho家族同源性太高,靠界面驱动的选择性把手,比在活性位点上硬拼化学结构靠谱得多。我更想追问的是:把XChem的片段命中物合并成共价先导化合物这一步,片段合并的失败率一向很高,所以能拿出RS-009和MC-278这两个验证过的化合物并不是理所当然的结果。在看到弹头反应动力学和全蛋白质组ABPP数据之前,光有GEF-GTPase选择性面板,我还不会称它们为"干净"的化学探针。

Discovery of a molecular glue inhibitor that stabilises a non-productive Kalirin-Rac1 complex ↗

💻

计算与 AI 药物发现

1篇

2026-09-10 · 💻Antibacterial hit-finding (S. aureus / N. gonorrhoeae) / multimodal deep-learning virtual screening with joint cytotoxicity prediction (MAPViS) · Journal of Chemical Information and Modeling (ACS)

多模态深度学习框架靶向耐药菌并同步筛查细胞毒性

苗头化合物发现与筛选虚拟筛选与分子对接人工智能与机器学习安全性与毒理感染性疾病

抗菌药耐药性(AMR)正在缩小针对金黄色葡萄球菌(SA)和淋病奈瑟菌(NG)等重点病原体的治疗选择,促使人们关注新型计算发现工具。
MAPViS是一种多模态深度学习框架,通过门控融合机制整合分子图、分子指纹以及描述符/三维几何特征,并在约1000万个分子上通过分层伪标签分类和掩码图对比学习进行预训练。
经微调后,该模型可联合预测化合物对SA和NG的抗菌活性,以及在三种人类细胞系(HepG2、HSkMC、IMR-90)中的细胞毒性风险。
在基准测试和外部验证数据中,MAPViS在SA任务上表现出较强的早期富集性能,排名前十的候选化合物全部经实验证实具有活性,而在NG任务上的泛化能力则相对有限。
作者认为MAPViS是一种可扩展的联合活性-毒性建模工具,可用于支持抗菌药虚拟筛选。

💡 要点

这是配体导向而非结构导向的模型——没有把靶点结构信息放进循环,所以一旦超出约1000万分子预训练化学空间、跨入陌生的靶点类别,我就会担心它的适用范围。活性与细胞毒性联合预测才是真正的差异化亮点:把HepG2/HSkMC/IMR-90的毒性标记直接并入同一份排名列表,省掉了我平时手动做的counterscreen那一步——这是真省时间,不只是方便。但金黄色葡萄球菌(前十全部实验验证活性)对比淋球菌("中等")的落差说明了问题:表现更多取决于每个病原体的训练数据密度,而不是真正的抗菌化学型直觉。在新靶点上信任这份排名列表之前,我想看到按病原体分层的校准曲线和确认过的真阴性样本,而不只是前十命中率。作为便宜的pre-HTS初筛工具还不错;但替代不了结构导向设计或真正的counterscreen。

A Task-Adaptive Multimodal Pretrained Framework for Antibiotic Virtual Screening with Joint Activity and Cytotoxicity Prediction ↗

🏢

行业新闻

3篇

2026-09-09 · 🏢trial result (Phase 3) / pipeline expansion · FiercePharma · BioMarin

BioMarin公布Voxzogo治疗软骨发育低下症的3期详细数据

罕见病临床试验结果

Voxzogo(vosoritide)是BioMarin开发的CNP类似物,已获批用于治疗常见的骨骼发育异常疾病软骨发育不全症。
BioMarin公布了3期CANOPY-HCH-3试验的详细数据,该试验针对与之相关但病情较轻的软骨发育低下症,此前已于2026年上半年公布初步(topline)结果。
这项为期约一年的安慰剂对照试验测量了生长速度、身高和臂展,结果显示生长速度出现统计学显著且具有临床意义的改善,其他指标也有所提升。
安全性数据与Voxzogo在软骨发育不全症中已确立的安全性特征一致,未发现新的安全性信号。
BioMarin已向美国FDA提交相关数据,并计划向其他地区监管机构申请,此举是在生长障碍治疗领域竞争加剧背景下,推动Voxzogo适应症拓展的一部分。

💡 要点

这更像是教科书式的生命周期管理,而非真正的竞争防御。Voxzogo已经面临实实在在的压力——Ascendis的navepegritide等CNP类似药物都在争夺同一个软骨发育不全市场,低软骨发育不全(hypochondroplasia)适应症的扩展并不能缓解这种压力,只是给一款已在核心市场见顶的产品叠加了一块更小的营收来源。账面上的经济账算得过来:把现有试验体系和安全性数据套用到一个相邻、病情更轻的骨骼发育异常适应症上,成本只是新药申请的一小部分;但这个患者群体绝对数量更大却更分散——诊断更模糊、症状更轻微——意味着放量会更慢,未必带来更大的收入。真正值得关注的信号是战略方向:BioMarin选择的是压榨Voxzogo这一存量资产,而不是在新的罕见病研发上下大赌注,这作为现金流管理无可指摘,但称不上增长故事。骨骼发育异常特许经营权的持久性,如今取决于监管执行力,而不是科学风险。

BioMarin dishes ph. 3 results as Voxzogo expansion push underway ↗

2026-09-09 · 🏢trial result / discontinuation · Endpoints News · Evommune

Evommune的EVO756在特应性皮炎试验中再次失利,两个月内第二次栽在2b期

免疫与炎症临床试验结果终止开发与重组

Evommune的口服MRGPRX2拮抗剂EVO756在一项纳入121名中重度特应性皮炎成人患者的2b期试验中,未能达到主要及次要终点。
主要终点(第12周EASI评分较基线的百分比变化)在所有剂量组均未达到;该药物总体耐受性良好。
公司表示不会在特应性皮炎适应症上继续推进EVO756,这是该药物约两个月内第二次2b期试验失败,此前其在慢性自发性荨麻疹(CSU)适应症上也未达到主要终点。
特应性皮炎的主力项目转向IL-18BP融合蛋白EVO301,该药此前2a期数据积极,2b期试验计划于2027年年中启动。
EVO756将继续在偏头痛预防适应症中开发,相关2b期试验已开始给药。

💡 要点

两个月内第二次二期b失利,已经不只是分子运气问题,而是对靶点本身画上了问号。MRGPRX2拮抗曾是Evommune横跨AD、CSU和偏头痛的平台级押注,当同一靶点在两个不同炎症适应症上都拿不出结果,更合理的解读不是"分子选错了",而是"生物学假设本身站不住脚"。最能说明问题的是转型方式——公司没有让EVO756再去闯第三个皮肤科适应症,而是把AD领域的头号地位让给了机制完全不同的IL-18BP融合蛋白EVO301,EVO756则被降级为一个没人会拿公司命运下注的偏头痛备选。这让Evommune实质上变成一个押注EVO301(2027年二期b将是关键节点)的单资产故事,跑道更长但缓冲更薄。连续两次试验失败这种叙事,通常会压低估值,也会让下一轮融资的条款更苛刻。

Evommune's MRGPRX2 antagonist flunks its second I&I trial this summer ↗

2026-09-04 · 🏢regulatory approval / pipeline progress · FiercePharma · AstraZeneca

FDA批准阿斯利康Etcamah,开创ctDNA引导的乳腺癌治疗转换先例

肿瘤监管、审批与法律

卡米司群坦(商品名Etcamah)是阿斯利康开发的口服选择性雌激素受体降解剂(SERD),与CDK4/6抑制剂联用,获批用于HR阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌。
FDA的加速批准仅适用于患者在接受芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂一线治疗期间,经血液ctDNA检测发现新出现的ESR1耐药突变、且尚未经影像学确认疾病进展的情况。
这是FDA首次仅依据ctDNA液体活检信号(而非影像学确认的疾病进展)批准治疗方案转换。
FDA同时批准了用于检测该ESR1突变的伴随诊断——Guardant360 CDx检测。
相关试验数据显示,在突变出现后转换为卡米司群坦联合方案,其无进展生存期较继续原方案有所改善;该加速批准仍需通过确证性试验验证。

💡 要点

阿斯利康这次拿到的,与其说是一款新药,不如说是一种更难被复制的监管先发优势——在影像学尚未确认疾病进展之前,仅凭血液检测结果就切换治疗方案。这在HR阳性/HER2阴性乳腺癌这一肿瘤领域最大、竞争最激烈的细分市场里格外有分量,因为想跟进ESR1耐药策略的竞争对手,现在不仅要有自己的药物,还得拥有自己的FDA批准ctDNA检测路径——门槛从一个变成了两个。与Guardant360 CDx的搭配也说明,阿斯利康并未掌控整条价值链:商业成功最终取决于肿瘤科医生是否真的会在一线治疗期间主动开具连续ctDNA监测,这是工作流程的改变,不只是处方选择。如果这种诊疗习惯能站稳,阿斯利康就等于拿到了一套模板——进展前、由生物标志物触发的换药策略——可以复制到其他耐药突变和药物上,把一次孤立的获批变成精准肿瘤学领域更持久的竞争壁垒。

FDA approves AstraZeneca's Etcamah, opening ctDNA-guided treatment paradigm in breast cancer ↗