2026-09-13 每日摘要

这次真正的新闻不在分子本身,而在RT-loop降解决定子的发现。自IMiD时代以来,G-loop型CRBN新底物几乎是唯一的打法,所以VAV1的SH3-2结构域中出现一个结构上完全不同的降解决定子,意味着可降解蛋白质组被真正拓宽了,而不只是名单上多了一个靶点。苯基戊二酰亚胺这个化学骨架本身是很成熟的IMiD类CRBN配体化学,没什么新意——真正的创新在于靶点结合的生物学层面,而不是药物化学。VAV1造血系限定表达算是天然自带的组织选择性优势,很多降解剂项目求之不得。至于FEP/AI三元复合物这一套:协同性打分在一个系列里与实测效力相关,确实令人鼓舞,但终究只是一个数据集——在看到它能对盲测的新类似物做前瞻性排序之前,我还不敢把它放在经验性SAR之上。

糖基转移酶一直是出了名难成药的一类酶——活性位点浅、暴露在溶剂中,是为了抓住UDP-糖供体和不断延伸的糖链受体而生的,不是给小分子舒舒服服待着的口袋。所以任何能在这个靶点上做到纳摩尔级的抑制剂,都值得多看一眼。用一个骨架、60个类似物就把活性从微摩尔推到纳摩尔,按这个领域的标准算是相当精干高效的SAR campaign了——更像是精准优化了一两个热点,而不是广撒网式的筛选。6-甲氧基喹啉-4-甲酰胺这个平面、易堆叠的骨架,读起来更像是嵌入糖结合裂隙附近的一条沟槽,而不是模拟完整的UDP-GlcA供体。真正让我担心的是B3GAT家族——B3GAT1/2/3共享一个折叠结构,目前还没有选择性数据。肿瘤领域里糖基转移酶的first-in-class抑制剂仍然少见,所以这确实是个真正意义上的新工具,但这个阶段的'first-in-class'说白了也就是还没在真正重要的旁系同源物上测试过。

这里真正有意思的不是效价数字,而是入口通道这个策略本身。如果JK-4b的细胞毒性来自经典口袋里的深度诱导契合形变,把药效团搬到一个更浅、溶剂暴露更多的亚口袋,就是一种既保留与RT关键氢键网络、又甩掉那部分应变的干净做法。对耐药株活性的保留才是真正说明问题的地方——K103N、Y181C这类突变大多集中在经典口袋,9n若仍然有效,说明它的结合方式没有依赖那套接触点,这也支持毒性确实是脱靶效应,而不是打对靶点却撞上剂量限制性问题。从实操角度看,面向溶剂的通道是更好操作的SAR空间,能在不破坏核心药效团的前提下腾出空间去调logP和溶解度,所以这更像是可推广的策略,而不是一次性补救。比起代谢屏蔽、前药化这类常规解毒思路,这次是直接在结合几何上做文章,这点值得肯定。

GLP-1受体的正构口袋又深又贴合肽的形状,在合理的分子量/logP范围内基本无法用小分子成药,所以danuglipron、lotiglipron、DA-302168S和orforglipron这四个项目走的都不是模拟多肽的正构路线,而是变构或偏向性激动。这个思路本身很巧妙,但代价是效力、选择性和信号偏向性都得靠经验重新摸索,没法从正构几何结构里直接继承。胃肠道耐受性(恶心、呕吐)与脱靶信号偏向挂钩,依然是反复出现的失败模式——lotiglipron的终止就是前车之鉴。目前还没有收敛出一个通用骨架:四个项目四种化学型,SAR依旧是各做各的,谈不上可复制的模板。orforglipron获批证明的是概念可行,不是设计公式。接下来GIP和胰高血糖素受体项目大概率会重复这套从多肽到口服小分子的迁移路径。

要是只盯着那个疏水槽做设计,我大概会拿一个共晶结构搭一个刚性药效团,然后困惑于类似物为什么活性下降得毫无道理——原来是D2 loop在捣鬼。主口袋旁边存在一个隐蔽的、依赖构象的元件,意味着你在PyMOL里盯着看的那条'可成药沟槽'根本不是结合事件的全部;与其再跑一轮刚性受体的SBDD,不如做系综对接或短程MD,先把值得瞄准的构象状态找出来。这和Bcl-2/Mcl-1、MDM2-p53那些项目里的教训如出一辙——定义明确的热点附近那些柔性loop或螺旋,往往才是选择性的真正来源,而不是锚定口袋本身。这里没有给出新化合物,但足以让人重新审视我们的PfAMA1系列,用考虑loop动态的系综去看,而不是把SAR里解释不了的缺口都归为噪音。

DNA标记化学是好的click反应容易翻车的地方——CuAAC要用铜,容易伤害条形码;大多数偶联反应会产生截断副产物,得在HPLC上追好几个星期。SuFEx这次是真的契合这些限制:不需要金属,不需要偶联试剂,只是一个酚和一个芳基磺酰氟在碱性水溶液里自己反应起来。这才是"click"化学在DEL里名副其实的样子,而不只是蹭个概念。零催化剂还能高转化率,意味着QC工作会变得很"无聊"——这是好事。池子里截断/未环化的副产物少了,下游钓出来的hit更可能是真信号,而不是最差一步反应带来的假象。大环肽本身就占据了小分子和生物药之间那块诱人的化学空间,而一个干净的环化步骤才能让文库在不牺牲质量的前提下做大做多样。这种不起眼的方法学进步,恰恰是不断解锁下一代DEL文库的关键。