2026-10-01 每日摘要

CA抑制剂以磺酰胺为主,因此有晶体结构支撑的氨基磺酸酯构效关系是有价值的骨架多样化。肿瘤CA项目常栽在对CA I、II的选择性上,共晶结构给出了具体抓手。活细胞竞争数据比单纯重组酶实验更可信,但要称为类先导化合物,我还想看到缺氧细胞活性和理化性质。

把活性探针骨架转化为体内工具化合物,这条路径很巧妙,而对GBA1和GCS的选择性正是GBA2研究所缺的。做鞘脂或溶酶体贮积症的人可以直接用它。我的疑问是体内暴露下的共价脱靶谱,氮丙啶并非温和的亲电试剂。

在旁系同源物几乎同形的肽类GPCR上放上小分子是最难的部分,用冷冻电镜结构换取对RXFP3的选择性是正确思路。我最先关注的是肠道高于血浆的暴露偏向,局部起效的激动剂可以回避全身性风险。不过这一回肠暴露背后的渗透性、外排和代谢稳定性数据仍需看到。

共价配体发现一直以半胱氨酸为中心,除磺酰氟和活化酯之外的赖氨酸导向骨架很少,因此天然产物来源的选择颇具吸引力。少有反应性赖氨酸具有功能,这提醒我们反应性廉价而功能并不廉价。作为大肠杆菌上的预印本,它是共价片段的起点,而非先导化合物。

PROTAC真正的问题是暴露量而非三元复合物协同性,因此一种模块化的遮蔽与释放方法早该出现。在含戊二酰亚胺的分子上实现化学选择性是务实之处,若无需重新优化即可用于现有降解剂,复用价值很高。我想看血浆与肿瘤中的释放差异,以及遮蔽形式能否避免过早结合cereblon。

糖基化酶在化学上长期被忽视,覆盖九种酶的带注释公开筛选,是命中发现团队可直接挖掘的起点材料。化学基因组学库带有靶点注释,有助于判断机制和选择性。核酸酶类筛选以假阳性著称,我会第一时间排查命中化合物的检测干扰和DNA结合剂假象。