2026-09-22 每日摘要

第一反应:这不就是硝苯地平骨架吗,居然出现在caspase-1的SAR表里。这一步挺大胆,甚至有点冒险——DHP在化学骨架里算是药理学「负担」最重的一类,所以在为这个苗头化合物兴奋之前,我会立刻要求做L型钙通道的对照筛选,以及更广泛的Cav/hERG panel;把靶点换成蛋白酶,不代表那个血管舒张的隐患就凭空消失了。 caspase-1本身倒是个合理的靶点——活性位点半胱氨酸可成药,拟肽类抑制剂也有先例可循——但这里真正的难点不是效力,而是在caspase家族内部的选择性。 荧光酶活实验加细胞成像的组合,方法论上是对的:光看生化IC50,根本分不清是真正的拮抗作用,还是聚集、螯合,或者脱靶打到了其他通道;成像至少能在投入完整选择性筛选之前,先做一轮细胞层面靶点结合的早期核查。

· 真正值得关注的不是活性数字本身,而是PIP-box口袋——这个长期被视为“难以成药”的浅表PPI界面——居然能支持横跨四个独立药效团区域的系统性构效关系研究。这说明这是一个真正的化学骨架,而不是运气好的HTS偶然命中。 · 通过取代基变换、生物电子等排、连接子与杂原子改造、骨架跃迁等系统性工作,同时拿到细胞活性提升“和”肝微粒体稳定性改善,这才是这个阶段该有的信号——如果只是活性上去了,我会怀疑是不是只是把一个代谢弱点换成了另一个。 · “对caPCNA选择性”这个说法,我会持保留态度,直到看到真正的治疗窗数据——正常细胞的反筛选和体内毒理,而不只是癌细胞系的IC50。酸性异构体选择性的故事很吸引人,但很容易被过度解读。 · 不过,第二代化合物在活性和稳定性两个维度上都优于第一代AOH1996,这正是PPI系列在这个阶段该走的方向。

CK1δ/α/ε的选择性才是真正的硬仗。这几个激酶结构域相似度太高,传统ATP竞争型化合物很难站得住脚;如果他们靠降解剂做到了这种选择性,大概率是三元复合物的几何构型在起作用,而不是单纯的结合亲和力——这也正是选择做双功能分子而不是再造一个抑制剂的理由。用事件驱动药理学去啃一个真正难成药的靶点,这个思路很聪明。NRAS没有像G12C那样的共价口袋,所以把上游的稳定因子敲掉是一条正经的迂回路线,不是取巧。不过在看到实际的化学骨架和E3配体之前,我还不会太兴奋。"合成了一个系列、反复做SAR"这种说法说明不了骨架新不新、合成成本高不高;而且要降解一个底物这么杂的激酶,除了CK1α之外还会不会牵连其他通路的毒性,这一点让我有点担心。如果选择性和PK在体内也能保持住,这套打法值得作为模板,搬去用在其他撑着难成药致癌蛋白的'稳定因子'类靶点上。

把两个GPCR药效团塞进一个骨架里,还不牺牲药代——这才是真正的难点,不是靶点立项理由那种表面文章。谁要是试过把M3拮抗剂的药效团嫁接到H1骨架上,就知道那种走钢丝的感觉:一边提亲和力,另一边的构效关系就被硬拖着变,搞不好logP和碱性的优化方向直接南辕北辙。如果他们真做到了双靶点活性均衡,还把半衰期拉到能一天一次给药,那是扎实的设计功夫,不是筛选撞上的运气。不过,靶点逻辑本身才是更有意思的卖点——混合型和非过敏性鼻炎本来就对单一机制反应不好,这不是换个长效外壳的me-too抗组胺药。话说回来,先把选择性窗口摆出来我再兴奋。M3很容易顺带打到M2/M1,口干、视物模糊、尿潴留这些副作用往往在后期把项目拖垮。抗胆碱能这一侧的治疗窗,才是这件事真正的胜负手。

在同一个骨架上维持‘平衡’的双靶点SAR才是真正的难点,而不是宣传语说得那么轻巧——PARP-1的烟酰胺口袋和CK2α的ATP结合位点形状完全不同,为保住一个靶点活性而加的取代基,很可能悄悄拖垮另一个。在看到完整的SAR表格之前,光凭几个明星化合物,我不会相信这种平衡能在后续优化中一直保持。真正的价值不在于PARP-1本身的活性,而在于能否突破BRCA/HRD的天花板——再推一个和奥拉帕利同赛道的单靶点PARP抑制剂没什么卖点,HRD非依赖性的活性才是真正打开新患者群体的关键。苯并噻吩并嘧啶酮三环核心为双取代提供了不错的矢量,但两个药效团融合在一起,分子量和logP恐怕会涨得很快。接下来想看的数据:对CK2α以外激酶组的选择性、体内治疗窗,以及在纯PARP-1对照组中抗转移信号是否依然成立。