2026-09-16 每日摘要

通过经典G-loop介导形成CRBN三元复合物,这一点让人先松一口气——不是什么陌生的新生底物界面,而是临床上已经验证过的那个CRBN表面。约41个残基的紧凑degron才是真正值得关注的可成药性信号:这说明是一个明确的结构单元,而不是松散的无序区,意味着后续SAR可以走理性设计的路子,而不用全靠运气。纳米摩尔级效力加上号称的全蛋白质组高选择性是最吸睛的数字,但对于一个剪接体相关蛋白来说,"下游影响极小"这种说法我更想等到有正交的剪接/转录组数据支持后再采信。真正让我想搬到自己实验室里用的是wTAG:这种单价、无hook效应的degron标签,在靶点验证实验中比dTAG那类双功能体系更容易得到干净的剂量反应曲线——这一点和WBP4本身能否成药并无关系。

把VHL配体和连接臂直接做进双功能氨基酸、在固相合成中一步装上,这个思路挺实在——省掉了环肽降解剂最烦人的PEG连接子偶联步骤,连接臂的SAR也就顺理成章地变成合成周期里的一个变量,而不是另外一道偶联反应。SICLOPPS来源的弹头能咬住一个小分子不太容易啃动的转录因子表面,单论化学型比较,这局环肽占优。但真正让我在自己项目里多留个心眼的是低氧下的活性崩塌——三元复合物照样形成,HIF-1α也被标记上了,降解就是跟不上。这不是靠优化VHL弹头就能解决的结合问题,而是周转速率的问题,对任何针对再合成很快的靶点做PROTAC都是个不太舒服的提醒。

500万个虚拟候选物被筛到只剩几个能用的化合物,这背后的那条流水线(对接→量子化学→非绝热动力学模拟→FEP)才是真正的看点——它做的正是药物化学团队过去靠SAR直觉手工摸索的事情,只是速度更快,而且覆盖的化学空间是任何合成化学家靠手工筛选都不可能触及的。结合模式的假设很直接:在(大概率是)烟酰胺模拟型的PARP1药效团上挂一个光开关,通过亮态/暗态异构体切换口袋占据情况;所以这里说的"选择性"指的是对肿瘤组织的时空可控性,而不是对PARP2、tankyrase等亚型的选择性——这和奥拉帕利、尼拉帕利当年优化的方向完全是两条轴线。红移吸收(为了组织穿透深度)与可用于治疗的热半衰期之间的平衡,历来是光药理学先导化合物折戟的可合成性瓶颈,能拿到既可合成又同时满足这两点的候选物,并真正做到湿实验验证,这才是这项工作最值得关注的地方。

这次最让我信服的一点,是它精准打中了PRMT1 SAM结合口袋里的那个半胱氨酸——用完整蛋白LC-MS确认占位,而不是只看活性数据,这个验证标准是到位的。需要放慢脚步的地方是选择性:通过金属种类和芳环取代基来调节反应活性,是个有意思的手段,但这又给碘乙酰胺/氯乙酰胺类片段库本就要应对的变量清单上添了一项,而且裂解液筛选并不能告诉我细胞内脱靶半胱氨酸的实际负荷有多大。从化学角度看,这对我们大多数人来说都是真正陌生的领域——配体交换、氧化还原不稳定性、批次间重现性,都是有机弹头不会背负的负担。相比现有的半胱氨酸定向化学蛋白质组学平台,r-mS增加了一个有趣的第三调节轴,但还谈不上明显胜出。金属药物作为一个类别,相对有机小分子仍然背着同样的可及性税——值得关注,但还不到值得投入的时候。

从12.5万种组合的DCC文库中筛出亚皮摩尔级亲和力,第一眼就能看出这是亲和力叠加效应的产物,而不是单一口袋的高亲和结合——活性位点加上两个外位点同时占据,本质上是把比伐卢定的活性位点/外位点I策略又往前推了一步。外位点结合依赖于凝血酶特有的表面拓扑,理论上应该能带来对胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的良好选择性,但还是想看看与fXa、胰蛋白酶的直接对比数据。让我有所保留的是可成药性:这种DNA/PNA模板化的三价组装体是很漂亮的概念验证和化学工具,但离先导化合物还有距离——口服化的路还很长。跟DOAC单口袋、小分子的简洁路线相比,这个分子在亲和力和可逆性上占优,但在类药性上明显吃亏;真正值得关注的是,靶点模板化DCC能否被引导去选出一个真正可成药的组合,而不只是结合最紧的那一个。

光交联剂正好落在TRIM24溴结构域的乙酰赖氨酸结合口袋内、L922位点——这不是偶然的表面接触,而是证据表明TRIM24通过识别组蛋白的同一个口袋来识别NPM1和CDK9上的乙酰化赖氨酸。这把TRIM24重新定义为一个底物范围更广的"乙酰赖氨酸阅读器",也意味着任何争夺这个口袋的抑制剂,同时也在和非组蛋白结合事件竞争,而不只是组蛋白标记。实际操作层面,TRIM24探针项目现在必须加入NPM1/CDK9结合的反筛选,而ChIP-seq显示的TSS附近共定位说明这个脱靶结合不是背景噪音,而是与转录活性相关。值得指出的是,这篇论文是基于遗传密码扩展的相互作用组图谱研究,不是药物化学论文——没有化合物类型、没有构效关系,只是画出了一个口袋导向探针还会碰到什么。BET抑制剂领域早就在非组蛋白乙酰赖氨酸底物上吃过这个教训,TRIM24现在才刚刚追上这种复杂性。