今日共发布13篇文章:9篇化学论文涵盖PTP1B/TCPTP降解剂、CDK2抑制剂INCB127443、TRPM7抑制剂、阿片-NPFF双效多肽、TrmD抗菌靶点综述、SMILES编辑工具、贝叶斯流生成设计、BACE-1片段生长、SHP2变构抑制剂;4篇商业报道聚焦Flagship国防合同、Celldex三期数据、诺和诺德医保条款、GSK中国ADC战略。
2026-09-23 · ⚗️BACE-1 (β-secretase) — fragment-grown cysteine-sulfoxide small-molecule inhibitor, natural-product-derived starting point (alliin) · chemRxiv
- 阿藿因(Alliin)是一种天然半胱氨酸亚砜化合物,可与BACE-1的催化二联体发生螯合作用,但药代动力学性质较差,限制了其作为药物先导化合物的应用。
- 研究人员以该核心结构为起点,采用分子动力学模拟指导的片段生长策略,旨在提高其结合亲和力和成药性。
- 目前这仍是早期阶段的计算/基于片段的优化研究,尚未产生经过验证的临床候选化合物。
💡 要点从丙氨酸亚砜(alliin)这类食源性片段起步很诱人——毒性清除路径现成,手性也不用愁——但BACE-1生化层面再干净,临床上也是让一众优秀抑制剂折戟的坟场(verubecestat、lanabecestat、atabecestat都因安全性或疗效问题倒下)。纯靠计算做片段生长只是简单的那80%;如果没有SPR、ITC或晶体结构数据支撑这些MD构象,我更愿意把这些亲和力提升看作假设,而不是结果。
Optimizing Affinity and Pharmacokinetics of a Cysteine-sulfoxide Derivative as Potential Inhibitor of BACE-1 using Fragment Growing and Molecular Dynamics ↗
2026-09-22 · ⚗️PTP1B / TCPTP — cereblon (CRBN)-based heterobifunctional degrader · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 研究人员将一种基于F2Pmp的PTP1B/TCPTP双重抑制剂,改造为招募CRBN的双功能降解剂X1。
- 与既往工具相比,X1在腹腔注射给药后显示出更高的效力、选择性和血浆暴露量。
- 同时降解两种磷酸酶可增强T细胞中的TCR信号传导以及肿瘤细胞中IFNγ驱动的JAK/STAT1信号,从而提升MHC-I抗原呈递。
- 在小鼠同源肿瘤模型中,单用X1或联合抗PD-1治疗均可增加T细胞浸润和活化,产生显著的抗肿瘤疗效。
💡 要点F2Pmp类弹头一向带电荷、膜通透性差,没想到做成CRBN降解剂后腹腔给药还能有实打实的血浆暴露,这才是真正值得关注的地方——事件驱动型药理学硬是把一个本来难成药的磷酸酪氨酸模拟物救了回来。另外PTP1B和TCPTP催化位点几乎一模一样,很好奇三元复合物的形成能否在弹头自身选择性之外再多带来一点区分度。
Discovery and Characterization of a Cereblon-Based Degrader for PTP1B and TCPTP ↗
2026-09-22 · ⚗️CDK2 (cyclin-dependent kinase 2) — orally bioavailable ATP-competitive small-molecule inhibitor, selective over CDK1 · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 此前报道的吡唑类CDK2抑制剂骨架经计算指导重新设计,以咪唑环取代吡唑核心,旨在提高对CDK1的选择性。
- 新的化学骨架通过多参数同步优化策略进行改进,同时兼顾效力、CDK1/CDK2选择性及理化性质。
- 该研究最终发现了口服可利用的候选化合物INCB127443,兼具良好的CDK1选择性与相对平稳的药代动力学特征,有利于体内持续覆盖靶点。
💡 要点把吡唑换成咪唑来解决CDK1选择性问题,这是一次原子级精度的赌注——能成功往往说明,在几乎同源的ATP口袋里,选择性靠的是细微的氢键取向差异而非口袋大小差异,这种机制远比后者难以刻意利用。咪唑核心合成上便宜又熟门熟路,而平坦的药代曲线才是实现持续靶点覆盖的真正回报。
Discovery of INCB127443: A Potent and Orally Available Inhibitor of Cyclin-Dependent Kinase 2 ↗
2026-09-22 · ⚗️SHP2 (protein tyrosine phosphatase) — allosteric small-molecule inhibitor, N-aryl-1H-azaindole chemotype · chemRxiv
- SHP2是一种细胞质酪氨酸磷酸酶,参与致癌性受体酪氨酸激酶(RTK)及免疫检查点信号传导,是肿瘤学和肿瘤免疫学领域备受关注的靶点。
- 此前的变构SHP2抑制剂已进入临床试验阶段,但可能面临耐药突变或药代动力学方面的局限性,因此仍需探索新的化学骨架。
- 本预印本报道了一系列基于N-芳基-1H-氮杂吲哚衍生物的新型变构SHP2抑制剂,体现了从正构(活性位点)抑制策略向变构抑制的转变。
💡 要点那个浅平、高度保守的催化口袋,正是orthosteric SHP2项目在我手上也一直做不出来的原因——所以转向allosteric一点都不意外。讽刺的是,像TNO155这类已进入临床的allosteric抑制剂,已经在那个allosteric通道里出现了耐药突变。新的化学骨架得拿出证据证明自己真能避开这些热点突变,而不是换个骨架接着占同一个口袋。
Switching from orthosteric to allosteric inhibition: Discovery of N-aryl-1H-azaindole-derived allosteric SHP2 inhibitors ↗
2026-09-22 · ⚗️μ/δ/κ-opioid receptors + NPFF receptors — triazole-stapled multifunctional peptide agonist · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 采用两步三唑桥连策略,先基于DN-9的阿片药效团构建桥连肽,再通过嵌合偶联引入NPFF药效团,得到多靶点激动剂。
- 单纯阿片桥连肽表现为μ阿片受体激动剂兼δ阿片受体部分激动剂;嵌合偶联物则同时作用于μ、κ阿片受体及NPFF受体,并在μ受体上呈现G蛋白偏向性信号传导。
- 皮下给药后,两种化合物在急性痛和内脏痛模型中均产生持久的剂量依赖性镇痛效果。
💡 要点用三唑订书钉锁定DN-9阿片段的生物活性构象,再通过嵌合偶联接上NPFF药效团,这种不靠小分子片段拼接就搞定μ/κ/NPFF多靶点药理学的骨架设计很巧妙。把G蛋白偏向性μ信号叠加在外周限制之上,相当于在一个肽分子里堆了两个独立的副作用/成瘾风险杠杆,挺吸引人,但订书钉肽的SAR容忍度没摸清之前,我不敢说这东西好做。
Two-Step Design of Triazole-Stapled Opioid Agonists Exhibiting Potent and Prolonged Peripheral Analgesic Activity ↗
2026-09-22 · ⚗️TrmD (bacterial tRNA (m1G37) methyltransferase) — review of small-molecule inhibitor discovery strategies · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- TrmD是SPOUT家族细菌tRNA甲基转移酶,在人体中没有对应酶,在抗菌药物耐药性不断上升的背景下,被视为一个已获验证的抗菌靶点。
- 该综述梳理了用于发现TrmD小分子抑制剂的多种策略,包括基于片段的药物设计、高通量与虚拟筛选、基于点击化学的直接生物学筛选、分子杂交以及前药策略。
- 文章还总结了这些不同化学骨架间的结构特征与构效关系(SAR),为后续抑制剂优化提供参考。
💡 要点TrmD没有人类同源蛋白才是这篇综述真正的卖点——意味着难得地拥有宽治疗窗口,不用太担心脱靶毒性,这在抗菌药物研发里并不多见。最值得关注的是点击化学/直接生物筛选这条路线:不必把每个类似物都做全合成就能快速迭代SAR,对于这种骨架高度分散的靶点,在真正找到兼顾谱系和药代动力学的候选物之前,这恰恰是最需要的打法。
TrmD: A Promising Antibacterial Target and Its Small-Molecule Inhibitors ↗
2026-09-22 · ⚗️TRPM7 ion channel — small-molecule 2-aminobenzimidazole inhibitor · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 研究团队以TRPM7抑制剂NS8593为基础,合成了一系列2-氨基苯并咪唑类似物,并通过电生理记录确定了两个潜力先导化合物SDUY212和SDUY225。
- 在MCF-7和MDA-MB-231乳腺癌细胞中,两种化合物均可抑制增殖、迁移和侵袭,并诱导凋亡与细胞周期阻滞;SDUY212还在异种移植小鼠模型中使肿瘤缩小。
- 这种抗侵袭作用似乎与TRPM7抑制下游EGF诱导的STAT3活化减弱有关。
💡 要点不只是荧光测定给出IC50,而是真正做了电生理验证,这一点让我对这个系列多了几分信心——离子通道的苗头化合物常常因脱靶或检测假象而阵亡。不过在把SDUY212称为真正的化学探针之前,我还想看到针对TRPM6/TRPM8的选择性谱;TRPM7目前几乎没有经过验证的化学探针,而这个2-氨基苯并咪唑骨架看起来合成上足够友好,值得深入挖一挖构效关系。
Design, Synthesis and Biological Evaluation of New TRPM7 Channel Inhibitors as Potential Therapeutics for Breast Cancer ↗
2026-09-23 · 🏢government partnership / contract award · STAT News · Flagship Pioneering
- Flagship Pioneering 已获得美国国防部(Department of War)一份最高4700万美元、为期五年的合同,用于推进应对不断演变的生物威胁的下一代医疗对策技术。
- 该合同命名为ONTARGET,其形式并非针对单一产品的合同,而是一种平台技术评估机制,使官员能够评估Flagship旗下企业网络中的多种技术,并可在合同期内不断新增项目。
- 该合同的首批项目包括两家由Flagship创立的公司:Apriori Bio和Prologue Medicines。
💡 要点五年最高4700万美元,与传统BARDA式合同相比并不算大手笔,更值得注意的是背后的结构设计——ONTARGET让五角大楼成为Flagship整个风投版图的"常驻客户",而不是单一产品的买家。这让Apriori Bio、Prologue Medicines等尚未验证商业市场的旗下公司提前变现,是其他VC系生物技术公司难以复制的采购渠道。
Flagship gets a Pentagon contract ↗
2026-09-23 · 🏢pipeline strategy / licensing · Fierce Biotech · GSK / Hansoh Pharmaceutical
- 2023年,GSK与中国翰森制药(Hansoh Pharma)达成协议,获得两款分别靶向B7-H3和B7-H4的抗体偶联药物(ADC)在中国以外地区的开发权益,首付款合计约2.7亿美元。
- 此后,B7-H3靶点ADC在复发性小细胞肺癌的III期试验中显示中位总生存期达18.5个月,并在骨肉瘤试验中显著延长无进展生存期。
- GSK计划为B7-H4靶点ADC新增五项III期试验,进一步强化其自研与中国授权资产并重的肿瘤管线战略。
💡 要点2.7亿美元的首付款如今看来简直是捡了便宜——SCLC总生存期获益的三期成功,再加上骨肉瘤的PFS阳性结果,放到今天肯定要卖出更高的价钱,这正是阿斯利康、默沙东、辉瑞纷纷抢购中国ADC资产的原因。再为B7-H4安排五项三期试验,不是留个选择权那么简单,而是GSK真金白银押注中国来源管线的信号。
GSK aiming to 'balance West and East' after Hansoh deal success showed China's potential ↗
2026-09-22 · 🏢Phase 3 trial results · Fierce Biotech · Celldex Therapeutics
- 塞尔德克斯的barzolvolimab在两项针对抗组胺药控制不佳的慢性荨麻疹患者的三期临床试验中均达到主要终点和关键次要终点,疗效持续并在第24周进一步增强。
- 两项试验在43个国家500多个研究中心共入组约1900名患者,是该难治人群中迄今规模最大的临床项目。
- 尽管数据积极,股价仍大幅下跌,原因是投资者对已报告的两例过敏性休克病例心存顾虑,且生物制品许可申请(BLA)要到2027年才会提交。
💡 要点不仅阻断IgE,而是直接清除肥大细胞本身——这才是巴佐洛利单抗相对Xolair的真正差异化,让Celldex有机会拿下抗组胺药/奥马珠单抗治疗失败这一未被满足的细分市场。但在一款靶向肥大细胞的药物中出现两例过敏性休克,机制上令人不安,并非噪音;而2027年才提交BLA意味着多年现金消耗,更可能推动Celldex寻求合作而非独立上市。
Celldex monoclonal antibody rebounds with pair of phase 3 wins for chronic skin condition ↗
2026-09-22 · 🏢market access / drug pricing policy · STAT News · Novo Nordisk
- 美国医保GLP-1过渡计划是特朗普政府推出的试点项目,为Part D参保人将肥满治疗药物(包括诺和诺德的Wegovy,以及礼来的Zepbound和orforglipron)的自付费用固定为每月50美元,实施期为2026年7月至2027年12月。
- 据STAT报道,诺和诺德在该计划中获得的条款可能比最初披露的更为有利,甚至优于礼来所获得的条件。
💡 要点在与礼来的两强对决中若能拿下更优价格条款,其价值远超$50这个表面共付额数字——固定价格试点下抢到的市场份额会像复利一样滚雪球,而返利、销量触发条件等"细则"比亮眼的标价更关键。可以这样解读:面对即将到来的口服GLP-1竞争,两家药企都在把政府谈判条款当作可持续打磨的模板,而非一次性让步。
Novo may be getting a better deal than expected with Medicare's Bridge program ↗