计算与 AI 药物发现 — 2026年10月

• 传统应变估算以气相单一极小构型为参照,忽略溶剂,还会让带电配体在真空中因分子内静电作用坍缩成紧凑构象,从而扭曲结果。
• AIMNet2-CPCM是在连续介质溶剂中以DFT级能量和力训练的神经网络势能,对中性和带电物种一视同仁。
• GPU批量推理使得对整个筛选库做含溶剂的全局极小搜索成为可能。
• 在约8000个PDB配体上,含溶剂应变随净电荷增加,该趋势在电荷达−2时仍成立。

Efficient and Accurate Ligand Strain Calculations in Solution with the AIMNet2 Neural Network Potential ↗

• 在AlphaFold3、RoseTTAFold3、Boltz-2和Chai-1四个模型上,以药理依赖明确构象状态的激酶和A类GPCR为对象进行了基准测试。
• 为实现前瞻性评估,只使用四个模型训练截止日期之后发布的复合物,另加一个较早的对照结构。
• 结果显示,配体放置正确与周围蛋白构象预测准确,在系统性上是两回事。

Benchmarking Protein–Ligand Cofolding Models: Correct Ligand Placement Is Decoupled From Accurate Protein Conformation ↗

• P-gp外排限制生物利用度和中枢暴露,而机器学习底物分类器很难转化为具体的设计动作。
• SF-GA把片段协同分析嵌入遗传算法的变异步骤,使替换偏向于非底物中共现的子结构。
• 在固定评估次数下与GA和强化学习基线相比表现相当,所得分子的合成可及性最高,并为每个被接受的变异报告被移除和插入的片段。

Synergy-Guided Molecular Redesign of Predicted P-Glycoprotein Substrates toward Synthetically Feasible Non-Substrates ↗

• 研究对9个激酶结构域与18种已获批抑制剂的37个共晶结构应用了多构象连续静电(MCCE)计算。
• 结合时蛋白质净电荷基本稳定,而抑制剂的电荷状态常常上升或下降。
• 结合可使溶液中近乎等量的两种互变异构体归并为一种,产生数个kcal/mol的自由能差。

Kinase Inhibitors can Change Protonation or Tautomeric State upon Binding ↗

• CGUI-CLD是基于AutoDock4的CHARMM-GUI新模块,可自动完成共价配体的制备、修饰与对接计算。
• 知识库涵盖66种弹头和8种氨基酸,无需再手工构建反应后的配体构象。
• 结果通过浏览器界面呈现。

CHARMM-GUI Covalent Ligand Docker as a Web-Based Molecular Docking Platform for Covalent Ligands ↗

• 常规QSAR很难预测比训练集中任何化合物都更强效的类似物,而这正是先导优化的核心问题。
• PD-QSAR从化合物对的描述符差异中学习活性变化,再对预测结果聚合。
• 在基于ChEMBL、约百个靶点且留出最高活性化合物的基准上,低分位数聚合优于均值和kNN聚合、直接QSAR及Chemprop。

Breaking the Potency Barrier: A Practical Recipe for QSAR Extrapolation ↗

• 近期NeurIPS竞赛显示,基于DEL数据训练的顶尖机器学习模型难以泛化到分布外化学空间;本研究检验结构建模能否弥补这一差距。
• 研究在三个生物学上多样的靶点、多种合成格式的DEL上,比较了机器学习、Glide对接、GALigandDock和Boltz-2共折叠。
• 机器学习在分布内表现良好,论文关注的是各方法在新化学空间上的稳健性。

Assessing the Generalizability of Machine Learning and Physics-Based Methods with DNA-Encoded Libraries ↗

• FlexENN是基于局部界面图的消息传递图神经网络,每个残基节点整合几何、柔性描述符和序列信息。
• 分别独立训练折叠复合物模型和含无序伴侣的复合物模型,并新构建了IDP数据集。
• 基准测试涵盖微管中的微管蛋白-微管蛋白界面以及微管与MAP的复合物。

FlexENN: A Graph Neural Network for Binding Energy Prediction of Globular and Intrinsically Disordered Protein Complexes ↗

• FragDock利用已知反应将易合成的构建模块组装成分子,并通过约束预设核心构象的锚定对接(tethered docking)进行评分。
• FragDockRL在此基础上引入强化学习:以rDock锚定对接加SMINA评分得到的奖励,驱动改进的深度Q网络逐步引导分子生长。
• 该方法在包括一种受体酪氨酸激酶在内的三个重要治疗靶点上进行了评估。

FragDockRL: A Reinforcement Learning Method for Fragment-Based Ligand Design via Building-Block Assembly and Tethered Docking ↗

• 针对结构尚未解析的NS4B,构建了四种血清型的比较模型,发现与耐药突变相符的保守跨膜口袋。
• 对JNJ系列抑制剂对接后建立基于场的3D-QSAR预测模型,并用于筛选生物电子等排体和内部化合物。
• 最优候选物BNJ-495对2型病毒活性极强且选择性指数高,保守的结合相互作用提示其具有广谱潜力。

Structure-Guided Design of a Subnanomolar Dengue Virus NS4B Inhibitor ↗

• 知识型势函数可解释性强,但多数把蛋白原子周围空间视为各向同性。
• DESPOT是全原子各向异性势函数,按杂化与成键环境把原子分为各向同性、轴对称和完全各向异性三类。
• 它采用位置平均的参考态和“空位”配体原子类型,从而能表示倾向于保持空缺的区域。
• 作者将其定位为考虑方向性的知识型打分新方法。

DESPOT: Direction-Enhanced Scoring POTentials for Scoring of Protein–Ligand Interactions ↗

• Scope定义了介于片段与高度修饰的低分子量库化合物之间的化学空间，强调化合物质量、配体效率和选定的理化性质范围，使苗头化合物在药物化学上易于优化。
• Scope环系（ring-X-ring）用于组织该化学空间，并指导有意识的官能团化以获得低至中等微摩尔活性；约1万个化合物的集合适用于SPR、原生质谱、DSF和生化方法的中通量筛选。
• 在锥虫CLK1、14-3-3/ERα分子胶项目和SARS-CoV-2 Mpro的案例中，其一次筛选命中率与多样性库相当，而反筛后的配体效率更优。

The Scope Concept: Defined Chemical Space for Identifying Ligand-Efficient, Tractable Hits Applied to Drug Discovery Targets Trypanosomal CLK1, 14–3–3/Estrogen Receptor-α, and SARS-CoV-2 Mpro ↗

• 作者检验共折叠模型能否取代对接用于初筛,将Boltz-2用于与癌症相关的酶AKR1B10。
• 从867个化学多样性候选物中,依据预测亲和力和多样性过滤挑选出40个。
• 受试化合物约七成在低微摩尔或更优水平显示抑制,并出现多个具新颖骨架的亚微摩尔抑制剂。

Efficient Discovery of Potent AKR1B10 Inhibitors Using Co-folding Model Boltz-2 ↗