肿瘤
96篇
Summit、阿斯利康与第一三共合作评估ivonescimab联用Datroway,首项为一线TNBC III期
- Summit、阿斯利康和第一三共宣布开展临床合作,评估PD-1×VEGF双特异性抗体ivonescimab与靶向TROP2的ADC药物Datroway(datopotamab deruxtecan)联合使用。
- 合作首先开展一线三阴性乳腺癌III期研究,并计划扩展至包括肺癌在内的其他适应症。
- 各方将分担试验费用,并各自保留自家药物的开发和商业化权利。
三家公司、两个资产,没有人让出权利:这是成本分摊安排,而非许可交易。对Summit而言,把ivonescimab与已获验证的TROP2 ADC联用,等于借用了阿斯利康和第一三共在TNBC领域的可信度与临床执行力。对两家大药企来说,这是对PD-1×VEGF这一类别成本较低的对冲。至于能降低多少风险,我想先看到对照组和终点设计再判断。
Summit partners with AstraZeneca and Daiichi; Eccogene earns $50M milestone ↗
芳基烷基醚类CD73抑制剂LB10在肺癌模型中口服有效
- CD73是腺苷通路的限速酶,也是肿瘤免疫抑制相关靶点。
- 研究设计了芳基烷基醚系列,LB10在生化和细胞水平均表现出高活性,是其中最有前景的化合物。
- 酶动力学与共晶结构证实其为竞争性抑制剂。
- LB10细胞毒性低、药代性质良好,口服给药在同系Lewis肺癌模型中单用或联用均能抑制肿瘤生长。
最吸引我的是这类可口服的非核苷酸CD73抑制剂:早期高活性化学型大多类似AMP,渗透性和清除率问题突出。共晶结构证实了竞争性结合模式,为围绕醚键连接子的构效关系优化提供了清晰起点。不过在看到它对可溶性与膜结合酶的表现,以及人源相关的腺苷读数之前,我还不会过于乐观。
彻底阻断JNK信号可使KRAS G12D耐药的胰腺癌细胞恢复敏感
- 对KRAS G12D抑制产生适应的胰腺癌细胞，通过更彻底地抑制JNK通路可重新恢复敏感性。
- 研究使用针对MAP2K4、MAP2K7或二者的选择性共价抑制剂，探究所需的JNK抑制程度。
- 更强的JNK阻断可关闭在耐药细胞中重新激活KRAS信号的反馈回路。
- 对抑制剂敏感的细胞并无获益，说明这一弱点仅存在于耐药状态。
如果结论站得住，有意思的是其中的逻辑：KRAS G12D抑制剂的耐药经由JNK反馈，所以该打的是重塑通路的节点，而不是再去打KRAS。用共价方式作用于MAP2K4和MAP2K7，是考察抑制需要多深的巧妙办法，不过两个激酶之间的选择性才是真正头疼的SAR问题。不影响敏感细胞这一点令人鼓舞，但目前只是摘要层面的信息。
DT-9081:骨架跃迁得到、已完成I期的口服EP4拮抗剂
- EP4阻断的免疫肿瘤思路,源于肿瘤中PGE2驱动的免疫抑制。
- 骨架跃迁得到活性和药代更好的新化学系列,经构效关系优化得到DT-9081。
- 它兼具强拮抗活性、良好ADME和干净的临床前安全性,已完成实体瘤单药I期试验。
这篇文章讲的是一个已有人体数据的化合物背后完整的药化故事,比多数“Discovery of”论文更少见也更有用。EP4赛道拥挤,看点在于新系列相对早期拮抗剂在药代和安全性上如何区分。我会重点读骨架跃迁的逻辑,并关注I期结果能否转化为与检查点抑制剂联用的活性。
芳基氨基磺酸酯作为碳酸酐酶IX结合剂获得系统构效关系研究
- 合成了邻位、间位取代的芳基氨基磺酸酯,并通过热位移、酶抑制和活细胞竞争实验评估其对CA IX(缺氧实体瘤中过表达的同工酶)的结合。
- 最佳化合物对CA IX亲和力极高,与多种同工酶的X射线晶体结构揭示了决定亲和力和选择性的官能团。
- pH依赖性结合数据表明,去质子化带负电的氨基磺酸酯氮与活性位点锌配位。
CA抑制剂以磺酰胺为主,因此有晶体结构支撑的氨基磺酸酯构效关系是有价值的骨架多样化。肿瘤CA项目常栽在对CA I、II的选择性上,共晶结构给出了具体抓手。活细胞竞争数据比单纯重组酶实验更可信,但要称为类先导化合物,我还想看到缺氧细胞活性和理化性质。
Structure-Affinity and Selectivity of Aryl-Sulfamates as Inhibitors of Carbonic Anhydrase IX ↗
阿斯利康向Summit投资20亿美元,推动ivonescimab与其ADC联用
- 阿斯利康将购入20亿美元可转换优先股,获得Summit约12%的普通股权益(完全稀释后约10.6%)。
- 首个联用方案是将Summit的PD-1xVEGF双特异性抗体ivonescimab与阿斯利康的CLDN18.2靶向ADC用于胃肠道癌症;另签署谅解备忘录,涵盖与更多阿斯利康ADC的更广泛项目。
这是阿斯利康买席位而非买管线:以股权加联用权利代替收购或授权,无需买断资产就能贴近自己并不拥有的PD-1xVEGF类别。其押注是ADC与PD-1xVEGF联用会成为下一代肿瘤治疗骨干,而阿斯利康的ADC组合将是首选搭档。更广泛的备忘录没有约束力,最终条款才是关注点。
AstraZeneca scales Summit's PD-1xVEGF strategy with $2B investment to fuel ADC combinations ↗
Genentech以5500万美元首付款获取Earendil的AI肿瘤双特异性抗体
- Genentech向Earendil Labs支付5500万美元首付款，研发、注册和销售里程碑款最高约14.45亿美元，另有分级特许权使用费。
- Earendil利用AI抗体生成平台，针对事先约定的靶点组合主导抗体发现和早期临床；Genentech负责后续全球开发与商业化。
罗氏买的不是单个资产，而是对靶点组合的选择权：首付款小、里程碑占大头，是典型的平台合作结构，即使AI生成分子表现不佳，下行风险也有限。信号是，在PD-1×VEGF热潮之后，大药企仍想补足肿瘤双抗产能，并愿意向AI原生公司采购。
Roche's Genentech inks $1.5B bispecific pact with fast-rising Earendil… ↗
默克以4亿美元首付引进中国原研KRAS G12D抑制剂SPR2015
- 默克公司(Merck & Co.)与总部位于上海的SciBrunch Therapeutics达成独家全球许可协议,获得口服KRAS G12D分子胶水抑制剂SPR2015的开发权利。
- SciBrunch将获得4亿美元预付款,若达成各项里程碑,交易总额最高可达21.3亿美元。
- 该交易延续了美国大型制药企业引进中国源肿瘤资产的行业趋势。
这笔交易补上了默沙东KRAS战略中最大的缺口:行业普遍扉堆G12C,而在胰腺癌和结直肠癌中更常见的G12D,用共价化学手段始终难以成药。分子胶(molecular glue)机制如果奏效,将从根本上绕开这一难题。21.3亿美元总交易额中首付仅占19%,说明这仍处于早期降低风险阶段,而非已验证的资产——预计其他西方药企将加紧争夺剩余的中国原研G12D候选药物。
默克与第一三共撤回伊非那单抗德鲁替康用于肺癌的FDA申请
- 默沙东(Merck & Co.)与第一三共(Daiichi Sankyo)自愿撤回了其B7-H3靶向抗体偶联药物(ADC)ifinatamab deruxtecan用于既往接受过治疗的广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的FDA生物制品许可申请(BLA)。
- FDA反馈称,II期IDeate-Lung01试验数据未达到加速批准所需标准,这是双方合作中该药物遭遇的第二次挫折,此前曾因严重肺部不良事件而部分暂停临床试验。
- 两家公司将继续推进III期确证性试验IDeate-Lung02的患者入组,并继续在前列腺癌和食管癌等其他III期研究中评估该药物。
同一分子第二次撤回确实是个信号,但这指向的是伊非那单抗德鲁替康在SCLC上的时间表问题,而非默沙东-第一三共联盟本身的健康状况——这笔联盟的价值远不止一个BLA。与其硬扳有争议的审批,主动撤回是更审慎的策略,能保住IDeate-Lung02确证性数据包的完整性。但每拖一年,其他瞅准B7-H3靶点的ADC竞品就多一分追赶的空间。
Merck, Daiichi scrap FDA application for B7-H3 ADC in lung cancer ↗
NanoBRET检测法验证p53 Y220C配体在活细胞中的靶点结合
- 研究人员构建了一种活细胞NanoBRET检测方法,用以验证已报道的p53 Y220C配体是否真正在完整细胞内与突变蛋白结合。
- 这种基于BRET的读数为已知的Y220C稳定/重激活化合物提供了细胞内靶点结合强度的比较,弥补了以往生化结合数据的不足。
- 此类细胞内验证检验了化合物的膜通透性和细胞内靶点占有率,是这一难以成药的p53空腔突变体从苗头化合物迈向先导化合物的关键环节。
很多在DSF、ITC中结合数据漂亮的化合物,一到要穿膜进入那个埋藏的极性口袋就栽了——细胞内BRET排名要在Y220C的苗头化合物推进到SAR之前,精准揪出这种失败模式。不过在把它和p21诱导、凋亡等功能性读数交叉验证、并直接与rezatapopt(PC14586)的细胞内结合窗口做对比之前,我还不会把这个排名看得比生化Kd更可信。
NanoBRET Target Engagement Enables Validation of p53 Y220C Ligands in a Cellular Context ↗
新型双靶点抑制剂:一分子兼具PARP阻断与铁死亡诱导,用于三阴性乳腺癌
- 药物化学家设计了将PARP抑制与GPX4抑制整合于同一小分子的化合物,以单一分子(而非联合用药)同时实现DNA修复阻断与铁死亡诱导。
- 通过构效关系(SAR)研究,团队发现了一种针对两个靶点效力均得到优化的新型双重作用化学骨架。
- 先导化合物在三阴性乳腺癌模型中显示出抗肿瘤活性,支持这种双重机制策略有望拓展PARP抑制剂的疗效范围。
大多数TNBC是BRCA野生型,没有合成致死性PARP单药就走不通——联用GPX4抑制剂诱导铁死亡,是绕开这一瓶颈的实质路径,而不只是叠加。更难的是在一个骨架上同时保住两个不相关靶点的活性,还不让MW/logP突破成药范围——如果真做到了,这在化学上比在生物学上更值得关注。
Discovery of Dual PARP/GPX4 Inhibitors for the Treatment of Triple-Negative Breast Cancer ↗
氨基吡唑先导化合物优化产出高选择性PLK4抑制剂EXEL-1855
- Exelixis研究人员对靶向PLK4(一种对中心粒复制至关重要的激酶)的氨基吡唑先导化合物系列进行优化,最终得到开发候选化合物EXEL-1855。
- 基于结构的SAR研究和选择性谱分析改善了脱靶激酶活性问题,这一问题曾限制早期氨基吡唑类PLK4抑制剂(如centrinone)的开发。
- 在临床前肿瘤模型中,EXEL-1855显示出强效的抗肿瘤活性,支持其被选定为开发候选化合物。
选择性一直是氨基吡唑骨架的老毛病——centrinone对PLK1/2/3、Aurora等激酶的脱靶活性,让它顶多算个好用的化学探针,却当不了候选药物。EXEL-1855能带着干净的激酶组选择性数据走到"开发候选药物"这一步,才是这次真正的亮点,而不是效力数字本身。PLK4的中心体复制机制,相比CDK/Aurora这类已经拥挤不堪的靶点,反倒是一块难得清静的地界。
口袋条件AI生成模型发现强效STAT3抑制剂,用于结直肠癌治疗
- 研究人员使用了一种口袋条件下的自回归生成式AI模型,直接在STAT3结合口袋内设计候选分子,而非筛选现有化合物库。
- 这种基于结构的生成式方法产生了一种强效小分子STAT3抑制剂,并进入了生物学评价阶段。
- 该抑制剂在结直肠癌中显示出活性,而STAT3过度激活是该癌种中已知的肿瘤生长和存活驱动因素。
STAT3的SH2二聚化口袋浅且动态,这正是许多抑制剂项目(尼克罗沙胺类似物、肽类模拟物)始终未能进入临床的原因。真正的方法学突破在于直接在口袋结构内生成原子,而非对静态化合物库重新打分。不过,"强效"在纸面上说说容易——除非能看到对STAT1/STAT5的选择性数据和可合成的路线,de novo设计的苗头往往就在这一步夭折。
改变糖抗原连接方式,增强噬菌体癌症疫苗效力
- 化学家利用酪氨酸连接的GalNAc(Tyr-GalNAc)取代天然的丝氨酸/苏氨酸连接方式,构建了氟化Tn抗原模拟物,并将其偶联到噬菌体Qβ病毒样颗粒上。
- Qβ是一种多价载体平台,已知能针对小分子糖类肿瘤抗原诱导强烈的抗体应答。
- 氟化Tyr-GalNAc-Qβ偶联物在前临床模型中表现出强效的抗肿瘤活性,进一步支持了靶向氟化可增强糖抗原疫苗免疫原性这一观点。
Tn抗原的老毛病一直是天然的GalNAc-α-O-Ser/Thr连接——对糖苷酶不稳定,又是弱到近乎自我的半抗原,很难打破B细胞耐受。改用Tyr连接的芳基糖苷,巧妙绕开了专为O-Ser/Thr型GalNAc演化出来的糖苷酶;氟化则像是典型的构象/电子调控手段,用来锐化抗原表位识别。靶点本身没变——这是合成半抗原工程,真正逼出抗体应答的是Qβ约180拷贝的多价展示。
礼来与中国InnoCare达成最高33.5亿美元的新药发现合作
- 礼来与总部位于北京的InnoCare Pharma签署了一项发现阶段的研究合作及授权协议,总金额最高达33.5亿美元。
- 协议条款包括最高1亿美元的首付款及近期付款、最高32.5亿美元的开发和销售里程碑付款以及销售提成,InnoCare将寻找针对最多五个未公开靶点的化合物。
- 这是礼来自2025年初以来与中国生物科技公司达成的第四笔交易,此前已分别与英矽智能(Insilico Medicine)、信达生物(Innovent Biologics)和海思科(Haisco Pharmaceutical Group)达成合作。
礼来自2025年初以来第四笔中国来源的早期发现交易——这不是机会主义式的一次性合作,而是把早期靶点风险外包给低成本中国biotech平台的明确战略。1亿美元首付款对33.5亿美元总额(约3%)的比例,说明这只是对未验证靶点的廉价期权,而非风险已剥离的资产收购。中国正从制造基地转变为大型药企的发现引擎。
In another China pact, Lilly makes a deal with InnoCare worth up to $3.35B ↗
GSK在Hansoh合作取得III期成功后 加速推进"东西平衡"战略
- 2023年,GSK与中国翰森制药(Hansoh Pharma)达成协议,获得两款分别靶向B7-H3和B7-H4的抗体偶联药物(ADC)在中国以外地区的开发权益,首付款合计约2.7亿美元。
- 此后,B7-H3靶点ADC在复发性小细胞肺癌的III期试验中显示中位总生存期达18.5个月,并在骨肉瘤试验中显著延长无进展生存期。
- GSK计划为B7-H4靶点ADC新增五项III期试验,进一步强化其自研与中国授权资产并重的肿瘤管线战略。
2.7亿美元的首付款如今看来简直是捡了便宜——SCLC总生存期获益的三期成功,再加上骨肉瘤的PFS阳性结果,放到今天肯定要卖出更高的价钱,这正是阿斯利康、默沙东、辉瑞纷纷抢购中国ADC资产的原因。再为B7-H4安排五项三期试验,不是留个选择权那么简单,而是GSK真金白银押注中国来源管线的信号。
GSK aiming to 'balance West and East' after Hansoh deal success showed China's potential ↗
CRBN降解剂清除PTP1B和TCPTP,重新激活抗肿瘤T细胞
- 研究人员将一种基于F2Pmp的PTP1B/TCPTP双重抑制剂,改造为招募CRBN的双功能降解剂X1。
- 与既往工具相比,X1在腹腔注射给药后显示出更高的效力、选择性和血浆暴露量。
- 同时降解两种磷酸酶可增强T细胞中的TCR信号传导以及肿瘤细胞中IFNγ驱动的JAK/STAT1信号,从而提升MHC-I抗原呈递。
- 在小鼠同源肿瘤模型中,单用X1或联合抗PD-1治疗均可增加T细胞浸润和活化,产生显著的抗肿瘤疗效。
F2Pmp类弹头一向带电荷、膜通透性差,没想到做成CRBN降解剂后腹腔给药还能有实打实的血浆暴露,这才是真正值得关注的地方——事件驱动型药理学硬是把一个本来难成药的磷酸酪氨酸模拟物救了回来。另外PTP1B和TCPTP催化位点几乎一模一样,很好奇三元复合物的形成能否在弹头自身选择性之外再多带来一点区分度。
Discovery and Characterization of a Cereblon-Based Degrader for PTP1B and TCPTP ↗
咪唑骨架置换成就选择性口服CDK2抑制剂INCB127443
- 此前报道的吡唑类CDK2抑制剂骨架经计算指导重新设计,以咪唑环取代吡唑核心,旨在提高对CDK1的选择性。
- 新的化学骨架通过多参数同步优化策略进行改进,同时兼顾效力、CDK1/CDK2选择性及理化性质。
- 该研究最终发现了口服可利用的候选化合物INCB127443,兼具良好的CDK1选择性与相对平稳的药代动力学特征,有利于体内持续覆盖靶点。
把吡唑换成咪唑来解决CDK1选择性问题,这是一次原子级精度的赌注——能成功往往说明,在几乎同源的ATP口袋里,选择性靠的是细微的氢键取向差异而非口袋大小差异,这种机制远比后者难以刻意利用。咪唑核心合成上便宜又熟门熟路,而平坦的药代曲线才是实现持续靶点覆盖的真正回报。
Discovery of INCB127443: A Potent and Orally Available Inhibitor of Cyclin-Dependent Kinase 2 ↗
化学家报道基于氮杂吲哚骨架的新型变构SHP2抑制剂
- SHP2是一种细胞质酪氨酸磷酸酶,参与致癌性受体酪氨酸激酶(RTK)及免疫检查点信号传导,是肿瘤学和肿瘤免疫学领域备受关注的靶点。
- 此前的变构SHP2抑制剂已进入临床试验阶段,但可能面临耐药突变或药代动力学方面的局限性,因此仍需探索新的化学骨架。
- 本预印本报道了一系列基于N-芳基-1H-氮杂吲哚衍生物的新型变构SHP2抑制剂,体现了从正构(活性位点)抑制策略向变构抑制的转变。
那个浅平、高度保守的催化口袋,正是orthosteric SHP2项目在我手上也一直做不出来的原因——所以转向allosteric一点都不意外。讽刺的是,像TNO155这类已进入临床的allosteric抑制剂,已经在那个allosteric通道里出现了耐药突变。新的化学骨架得拿出证据证明自己真能避开这些热点突变,而不是换个骨架接着占同一个口袋。
新型TRPM7抑制剂在临床前模型中抑制乳腺癌生长与侵袭
- 研究团队以TRPM7抑制剂NS8593为基础,合成了一系列2-氨基苯并咪唑类似物,并通过电生理记录确定了两个潜力先导化合物SDUY212和SDUY225。
- 在MCF-7和MDA-MB-231乳腺癌细胞中,两种化合物均可抑制增殖、迁移和侵袭,并诱导凋亡与细胞周期阻滞;SDUY212还在异种移植小鼠模型中使肿瘤缩小。
- 这种抗侵袭作用似乎与TRPM7抑制下游EGF诱导的STAT3活化减弱有关。
不只是荧光测定给出IC50,而是真正做了电生理验证,这一点让我对这个系列多了几分信心——离子通道的苗头化合物常常因脱靶或检测假象而阵亡。不过在把SDUY212称为真正的化学探针之前,我还想看到针对TRPM6/TRPM8的选择性谱;TRPM7目前几乎没有经过验证的化学探针,而这个2-氨基苯并咪唑骨架看起来合成上足够友好,值得深入挖一挖构效关系。
英伟达支持的AI药物研发公司Iambic申请纳斯达克上市
- Iambic Therapeutics已提交纳斯达克IPO申请,股票代码为IAM,计划募资最多1亿美元。
- 这家AI原生药物研发公司将机器学习模型与自动化湿实验室化学结合,英伟达和Coatue等为其投资方。
- 其主打管线产品IAM1363是一款口服HER2抑制剂,目前处于针对HER2突变实体瘤的早期临床试验阶段。
- 2025年营收约900万美元,净亏损扩大至约7700万美元。
Iambic的IPO与其说是融资,不如说是对"AI原生药物研发"这一叙事在Recursion、BenevolentAI接连受挫后能否还能打动资本市场的一次试金石。1亿美元的募资目标对比7700万美元净亏损和仅900万美元营收显得单薄,英伟达和Coatue的股东名单本身,比IAM1363的早期数据更能撑起这笔交易。
Nvidia-backed AI biotech Iambic Therapeutics files for IPO ↗
泰利克斯斥资16.5亿美元收购放射性药物公司ITM 剑指诺华
- 泰利克斯制药同意收购德国ITM公司,交易总额包括16.5亿美元预付款,外加最高7亿美元与其主力放射性药物候选产品获批和销售目标挂钩的里程碑付款。
- 此次合并将泰利克斯的诊断业务与ITM的镥-177供应链结合,使合并后的公司在神经内分泌肿瘤治疗领域与诺华的Lutathera展开直接竞争。
- 泰利克斯还将承担ITM部分债务,两家公司预计交易将于2026年底完成。
预付16.5亿美元加最高7亿美元里程碑付款,再算上承担的债务,交易总额接近24亿美元。泰利克斯实际上是在复制诺华当年收购AAA和Endocyte时的打法——买的不是分子,而是整条同位素供应链。将ITM的镥-177产能与泰利克斯的诊断业务规模结合,或许是挑战者撼动Lutathera在神经内分泌肿瘤市场近乎垄断地位的唯一现实路径。
Telix beams into Novartis' territory with $1.6B ITM acquisition ↗
第二代AOH1996类似物:精准打击癌症相关PCNA异构体
- 针对首创的caPCNA选择性抑制剂AOH1996,通过系统改造其四个药效团区域,开发出第二代类似物。
- 综合运用取代基变换、生物电子等排替换、连接基调整和骨架跃迁等策略对母体化合物进行优化。
- 先导类似物相比AOH1996在癌细胞中的效力和肝微粒体代谢稳定性均显著提升。
- 在包括神经母细胞瘤及乳腺癌、结直肠癌在内的多种癌细胞系中对化合物进行了评价。
系统性地改造四个药效团区域——取代基、生物电子等排体、连接基和骨架跃迁——是一场扎实的第二代SAR攻坚,而不是敷衍的小修小补。将更强的癌细胞效力与更好的肝微粒体稳定性同时实现,才是caPCNA相互作用干扰剂真正需要的组合,因为这类浅表的蛋白界面结合口袋往往最先在代谢上出问题。
Second-Generation AOH1996 Analogues with Enhanced Pharmacological Properties for Targeting PCNA ↗
降解CK1δ:攻克"难成药"的NRAS突变黑色素瘤
- 以稳定致癌性NRAS突变蛋白的上游激酶CK1δ为靶点,作为对抗NRAS驱动黑色素瘤的间接策略。
- 报告发现化合物8u,一种选择性小分子降解剂,而非简单的催化型抑制剂。
- 该降解策略对近缘CK1亚型表现出高选择性,弥补了早期抑制剂的不足。
- 处理后可使突变NRAS蛋白失稳,并在黑色素瘤模型中抑制致癌信号通路。
与其直接对付"难成药"的突变NRAS蛋白,不如通过稳定它的激酶来间接下手,这才是聪明的打法;而采用降解剂而非催化型抑制剂,终于换来了这一靶点类别长期缺失的CK1亚型选择性。化合物8u看起来更像一个真正的模板化合物,而不只是验证假设用的工具化合物。
特利司以最高23.5亿美元收购放射性同位素企业ITM,恰逢FDA拒绝其核心药物ITM-11
- 特利司制药(Telix Pharmaceuticals,澳大利亚)已同意收购私营的德国公司ITM放射性同位素技术慕尼黑公司(ITM Isotope Technologies Munich),预付对价约16.5亿美元,主要以特利司股票支付并承担ITM的部分债务,另有最高7亿美元视里程碑达成情况支付,交易总额最高可达23.5亿美元。
- 该交易宣布前几天,FDA以第三方制造设施存在生产问题为由,意外拒绝批准ITM的主力药物ITM-11——一款针对胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NETs)、旨在与诺华Lutathera竞争的放射性药物,监管方面未提及安全性或有效性问题。
- 除ITM-11外,ITM还拥有一项盈利的商业化规模放射性同位素生产与供应业务,有助于加强特利司自身放射性药物管线的上游同位素供应链掌控力。
- 交易完成后,特利司股东预计持有合并后公司约76.3%股份,原ITM股东持有约23.7%。
- 合并后公司预计2026年备考营收将超过13亿美元,并有望自2027年起实现营业利润转正。
这是一笔披着管线扩张外衣的供应链并购。ITM的核心在研药物刚被FDA拒绝,原因并非疗效而是第三方生产环节的问题——因此直接收购这家同位素制造商,是将该风险彻底内部化、摆脱对外部CDMO依赖的最干脆做法。可以预期,Telix将大力借助ITM的商业化生产产能,为自身快速增长的放射性疗法业务打通产能瓶颈。 交易结构本身就说明了问题:约16.5亿美元对价大部分以股票支付(外加承接的债务),另有7亿美元与里程碑挂钩,这正是针对一项核心产品刚遭FDA意外拒批的资产所采取的典型风险共担结构——Telix并不愿为尚不确定的前景支付现金。 从战略层面看,此举让Telix一跃成为诺华Lutathera特许经营权的垂直整合型直接竞争者,也标志着放射性药物行业正进入整合期:真正稀缺、值得争夺的资产,不只是分子本身,更是同位素供应能力。
Radiopharma companies merge after one receives surprise FDA rejection ↗
第二代AOH1996类似物在靶向癌症相关PCNA方面效力提升
- PCNA(增殖细胞核抗原)参与至少11条不同的细胞通路;肿瘤细胞表达一种正常细胞中不存在的酸性异构体(caPCNA),这为癌症选择性药物靶点提供了可能。
- AOH1996是希望之城(City of Hope)开发的一款first-in-class小分子PCNA抑制剂,通过结合PIP-box口袋破坏caPCNA的蛋白质相互作用,从而选择性杀伤恶性细胞。
- 本文报道了围绕AOH1996骨架开发的第二代类似物,通过对四个药效团区域进行系统的构效关系研究(取代基改造、生物电子等排替换、连接子与杂原子修饰、骨架跃迁)而获得。
- 先导化合物在多种癌细胞系中表现出更高的细胞活性,并且肝微粒体稳定性优于第一代AOH1996,支持对该PCNA靶向化合物系列进行进一步的先导优化。
· 真正值得关注的不是活性数字本身,而是PIP-box口袋——这个长期被视为“难以成药”的浅表PPI界面——居然能支持横跨四个独立药效团区域的系统性构效关系研究。这说明这是一个真正的化学骨架,而不是运气好的HTS偶然命中。 · 通过取代基变换、生物电子等排、连接子与杂原子改造、骨架跃迁等系统性工作,同时拿到细胞活性提升“和”肝微粒体稳定性改善,这才是这个阶段该有的信号——如果只是活性上去了,我会怀疑是不是只是把一个代谢弱点换成了另一个。 · “对caPCNA选择性”这个说法,我会持保留态度,直到看到真正的治疗窗数据——正常细胞的反筛选和体内毒理,而不只是癌细胞系的IC50。酸性异构体选择性的故事很吸引人,但很容易被过度解读。 · 不过,第二代化合物在活性和稳定性两个维度上都优于第一代AOH1996,这正是PPI系列在这个阶段该走的方向。
Second-Generation AOH1996 Analogues with Enhanced Pharmacological Properties for Targeting PCNA ↗
靶向CK1δ的新型降解剂抑制NRAS突变型黑色素瘤生长
- 基于此前发现CK1δ是稳定致癌性NRAS的上游因子这一认识,研究团队开发了可诱导CK1δ蛋白酶体降解的小分子降解剂。
- 化学优化的重点是使化合物对CK1δ具有选择性,同时区分激酶结构域高度相似的近亲旁系同源物CK1α和CK1ε。
- 通过对合成化合物系列进行反复的构效关系(SAR)分析,研究人员在降解效力、亚型选择性和细胞活性之间取得了平衡。
- 降解CK1δ削弱了其对致癌性NRAS蛋白稳定性的支持作用,降低了黑色素瘤细胞中的NRAS水平并减弱了下游信号传导。
- 在NRAS突变型黑色素瘤细胞模型中,优化后的降解剂可抑制细胞增殖,提示靶向降解CK1δ有望成为针对这一长期难以成药的致癌驱动因子的治疗新策略。
CK1δ/α/ε的选择性才是真正的硬仗。这几个激酶结构域相似度太高,传统ATP竞争型化合物很难站得住脚;如果他们靠降解剂做到了这种选择性,大概率是三元复合物的几何构型在起作用,而不是单纯的结合亲和力——这也正是选择做双功能分子而不是再造一个抑制剂的理由。用事件驱动药理学去啃一个真正难成药的靶点,这个思路很聪明。NRAS没有像G12C那样的共价口袋,所以把上游的稳定因子敲掉是一条正经的迂回路线,不是取巧。不过在看到实际的化学骨架和E3配体之前,我还不会太兴奋。"合成了一个系列、反复做SAR"这种说法说明不了骨架新不新、合成成本高不高;而且要降解一个底物这么杂的激酶,除了CK1α之外还会不会牵连其他通路的毒性,这一点让我有点担心。如果选择性和PK在体内也能保持住,这套打法值得作为模板,搬去用在其他撑着难成药致癌蛋白的'稳定因子'类靶点上。
同时抑制PARP-1和CK2α的双靶点抑制剂:面向HRD非依赖性肿瘤的新策略
- 研究人员设计了一类基于苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(1H)-酮骨架的新型小分子,可同时抑制PARP-1和酪蛋白激酶2α(CK2α)。
- PARP-1抑制剂通常只对具有同源重组修复缺陷(HRD)的肿瘤有效;通过联合抑制参与DNA损伤应答和细胞存活信号的CK2α,该策略旨在使疗效扩展到HRD阳性以外的肿瘤,并遏制转移扩散。
- 构效关系(SAR)研究确定了三环核心上有助于对两个靶点实现强效、平衡结合的取代基。
- 在细胞和肿瘤模型中,这些双重抑制剂据报道表现出不依赖HRD状态的抗增殖和抗转移活性,支持双靶点抑制策略可拓展至BRCA突变限定人群之外。
在同一个骨架上维持‘平衡’的双靶点SAR才是真正的难点,而不是宣传语说得那么轻巧——PARP-1的烟酰胺口袋和CK2α的ATP结合位点形状完全不同,为保住一个靶点活性而加的取代基,很可能悄悄拖垮另一个。在看到完整的SAR表格之前,光凭几个明星化合物,我不会相信这种平衡能在后续优化中一直保持。真正的价值不在于PARP-1本身的活性,而在于能否突破BRCA/HRD的天花板——再推一个和奥拉帕利同赛道的单靶点PARP抑制剂没什么卖点,HRD非依赖性的活性才是真正打开新患者群体的关键。苯并噻吩并嘧啶酮三环核心为双取代提供了不错的矢量,但两个药效团融合在一起,分子量和logP恐怕会涨得很快。接下来想看的数据:对CK2α以外激酶组的选择性、体内治疗窗,以及在纯PARP-1对照组中抗转移信号是否依然成立。
GSK以最高13亿美元引进和黄医药首创KRAS-EGFR抗体靶向偶联药物HMPL-A830
- 和黄医药与葛兰素史克(GSK)子公司就HMPL-A830达成独家开发与许可协议,该药物是首创的KRAS-EGFR抗体靶向治疗偶联物(ATTC)。
- HMPL-A830将高选择性、高效力的小分子KRAS抑制剂载荷与抗EGFR抗体偶联,可将抑制剂选择性递送至EGFR高表达的肿瘤细胞,同时阻断EGFR信号通路。
- GSK获得除中国大陆、香港、澳门和台湾以外的全球开发和商业化权利,上述地区权利由和黄医药保留。
- 交易条款包括1.10亿美元首付款、最高12.95亿美元的开发、注册和商业化里程碑付款,以及基于净销售额的分级特许权使用费。
- 和黄医药将负责全球I期临床开发项目,预计于2026年下半年启动;后续临床开发和商业化由GSK负责。
- 初期临床开发将聚焦结直肠癌、胰腺癌和肺癌。
GSK又一次靠License-in中国资产来填补肿瘤管线,而非依赖自研——加入了争抢HUTCHMED资产的ADC/偶联药物交易热潮。交易结构很能说明问题:1.1亿美元首付款仅占12.95亿美元总金额上限的约8.5%,体现了"有信心但留有余地"的典型早期(临床前/1期)资产定价逻辑——GSK目前买的主要是选择权,真正的大额支付要等临床数据说话。ATTC这一设计思路——用EGFR抗体搭载小分子KRAS抑制剂载荷——在日趋拥挤的KRAS赛道上提供了差异化打法,既避开了传统细胞毒性ADC的毒性负担,又实现了肿瘤选择性递送。而HUTCHMED保留大中华区权益,再次印证其"海外授权、本土自营"的一贯打法。
GSK to license Hutchmed's KRAS-EGFR cancer drug for $110M upfront ↗
BioNTech与Genentech终止个体化mRNA癌症疫苗autogene cevumeran结直肠癌II期试验
- Autogene cevumeran是一种个体化、针对肿瘤特异性新抗原的mRNA癌症疫苗,旨在激发针对患者自身肿瘤独特突变的T细胞免疫反应。
- 与Genentech共同开展的II期试验BNT122-01,在ctDNA阳性、已接受手术切除的II期(高危)或III期结直肠癌患者中评估该疫苗作为辅助单药治疗相对于观察等待的效果,计划入组约327例患者,主要终点为无病生存期。
- 2026年8月28日,BioNTech与Genentech宣布终止该试验,原因是独立数据安全监察委员会(DSMB)发现总生存期出现不利于疫苗组的数值失衡,并认为继续试验不太可能改变疗效结论;未发现新的安全性信号。
- 另一项不受影响的II期试验(Imcode003)继续评估该疫苗联合免疫检查点抑制剂及化疗用于胰腺导管腺癌的术后辅助治疗。
- 消息公布后,BioNTech股价一度下跌达8%。
OS(总生存期)出现不平衡但未伴随新的安全性信号,这与因安全性问题而叫停试验是完全不同的失败模式——它指向的是结直肠癌辅助单药治疗这一具体设计的问题,而非新抗原mRNA疫苗这一技术路线本身的问题。这一区别在竞争格局中意义重大:Moderna/Merck的V940(INT)从一开始就将个体化疫苗与帕博利珠单抗联用,而非单药对比观察等待;BioNTech自己仍在进行的胰腺癌试验(Imcode003)采用的正是疫苗+免疫检查点抑制剂+化疗的同一架构。也就是说,这次失败的恰恰是该平台机制上最保守、风险最低的应用场景。真正值得关注的,是单一二期试验读出竟导致股价单日暴跌8%——这说明BioNTech的估值在多大程度上仍押注于个体化疫苗的期权价值,而非已经降低风险、获得验证的管线。
BioNTech, Genentech terminate Phase 2 of personalized mRNA cancer vaccine ↗