药理 — 2026年10月
2026-10-23 1篇
BCL9/β-catenin小分子阻断剂在胶质母细胞瘤细胞中接受检验
- BCL9是β-catenin的共激活因子,此前缺乏小分子抑制剂,因此其在胶质母细胞瘤中的治疗价值尚未经药理学验证。
- 新型抑制剂ZD37-28R经对接预测可结合β-catenin,并在体外破坏了BCL9/β-catenin相互作用。
- 它抑制β-catenin驱动的转录,并降低U87-MG和U251胶质母细胞瘤细胞的增殖与迁移。
💡 要点
Wnt/β-catenin一直是小分子药物的坟场,针对BCL9的选择性PPI阻断剂比直接打β-catenin更可行。遗留问题是PPI项目的老问题:需要直接的生物物理结合证据而不只是对接,需要对其他β-catenin结合伙伴的选择性,以及胶质瘤所需的脑暴露。目前应视为靶点验证工作,还谈不上先导化合物。
2026-10-17 2篇
分子胶RPT04402恢复高级别子宫癌中PP2A三聚体的形成
- 论文描述了分子胶RPT04402,可在高级别子宫癌中恢复PP2A AαB56αC异源三聚体的形成。
- 这类肿瘤中常见的PPP2R1A支架突变会损害全酶组装,分子胶正是为挽救这一缺陷而设计。
- 公司披露称在PP2A突变的临床前模型中观察到肿瘤消退,并已授权给SpringWorks;本摘要依据标题与二手来源,未核对全文。
💡 要点
磷酸酶向来难成药,而通过重建特定异源三聚体而非抑制活性位点的分子胶,是一条聪明的绕行路线。这里突变同时界定了患者人群与作用机制,二者契合得很漂亮。我会关注它在众多PP2A B亚基复合物中的选择性,激活错误的复合物是显而易见的耐受性隐患。
口服TREM2激动剂VG-3927带着临床前与首次人体数据进入临床
- 论文报告了口服小分子TREM2激动剂VG-3927(SAR448851)用于阿尔茨海默病的临床前及首次人体评价。
- 公开报道称其在递增剂量下耐受良好,可穿透中枢神经系统,并使脑脊液中可溶性TREM2标志物下降。
- 本摘要依据论文列表信息和二手报道,未核对全文。
💡 要点
TREM2方向多数是抗体,因此能进入脑内、改变脑脊液药效标志物的口服激动剂,在药物形式上是显著的转变。悬而未决的是可溶性TREM2下降是否反映真实的受体激活,标志物变化未必意味着小胶质细胞功能改变。首次人体数据证明的是暴露与靶点结合,而非疗效。
2026-10-13 1篇
D3R/MOR比更低的MOR/D3R双靶点配体在小鼠中滥用相关信号减弱
- 双靶点配体将MOR部分激动剂TRV734与D3R拮抗的反式环丙胺骨架融合,目标是更安全的阿片类镇痛药。
- (R)-LS02-14与TRV734镇痛作用强,但滥用倾向和呼吸抑制信号相近。
- D3R/MOR比低得多的(R)-LS01-64镇痛较弱,但强化与条件性奖赏效应更弱,对呼吸影响也小。
💡 要点
数据表明决定行为特征的是D3R/MOR的平衡,而不只是D3R结合,而且最安全的化合物镇痛也最弱。这是熟悉的权衡,下一个问题是能否找到既保留疗效又保留奖赏抑制作用的比例。
2026-10-05 1篇
搭载barnase变体的DNA折纸,旨在切割突变型KRAS mRNA
- 突变型KRAS结构多样且缺乏可成药口袋,这限制了小分子抑制剂的发展。
- 作者在六螺旋束(6HB)DNA折纸支架上构建了降解系统,其靶点是mRNA而非蛋白质。
- 其中一个模块将工程化barnase变体与可编程识别链结合,不依赖细胞内源机制即可直接切割RNA;另一个模块则设计用于促进细胞穿透。
💡 要点
如果KRAS没有值得追的口袋，转而打mRNA是个合理的绕行思路，而催化型barnase带来了清晰的机制：序列引导切割，不依赖内源机器。但在兴奋之前，我想先看数据。barnase的切割是催化性的，对脱靶泄漏毫不宽容，那么识别链能在多大程度上区分单碱基突变体与野生型KRAS？它能否扛过递送，在细胞中表现出真实活性，并与siRNA或ASO做出合理对比？