药物化学 — 2026年10月
2026-10-23 4篇
BRD9 PROTAC在小鼠中效果不佳的原因及E3人源化解决方案
- dBRD9、VZ185等常用的CRBN和VHL类BRD9降解剂在小鼠细胞中的活性明显下降,尽管BRD9本身高度保守。
- 差异指向E3连接酶的物种差异,尤其是Crbn的I391残基和VHL的结构变化,很可能妨碍三元复合物形成。
- 表达人CRBN或VHL,或引入CrbnI391V突变,可恢复小鼠细胞中的活性,并提升体内BRD9降解。
凡是见过PROTAC在人源细胞系里表现出色、到小鼠药效实验里却毫无起色的人,对此都不会陌生。啮齿类中降解剂的PK/PD失败,可能出在E3而非化合物本身,因此尽早建立CrbnI391V或人源化E3模型很有价值。在判定某个系列无效之前,也应先跨物种评估三元复合物的形成。
Improving PROTAC-Mediated Degradation in Mouse Models: BRD9 as a Case Study ↗
吡咯并喹啉类抗微管药物在紫杉醇和柔红霉素耐药细胞中保持活性
- 研究合成了1H-吡咯并[3,2-c]喹啉化合物库并梳理SAR,得到抗增殖活性达低纳摩尔水平、对正常成纤维细胞选择性极高的化合物。
- 最佳衍生物在柔红霉素和紫杉醇耐药亚系中仍保持活性,外排比较低,提示交叉耐药有限。
- 先导化合物吸收迅速、半衰期适中、脑渗透有限,但斑马鱼胚胎毒性提示治疗窗较窄。
能躲开P-gp外排的微管结合剂始终受关注,外排比低且在耐药株中保持活性,是合理的第一道筛选。斑马鱼结果是不留情面的提醒:强效抗有丝分裂药物的安全边际往往很窄,培养中对成纤维细胞的选择性解决不了安全性问题。下一步我想看结合位点,以及这个骨架还能向更宽治疗窗方向调整多少。
阻断棕榈酰化的口服STING抑制剂在炎症模型中显示疗效
- 研究者构建了四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪系列,作为STING抑制剂;STING是多种干扰素病和自身免疫病背后的天然免疫接头蛋白。
- 先导化合物37在细胞中抑制STING效果显著,口服暴露良好,安全性也较理想。
- 其机制是阻止STING棕榈酰化,从而关闭下游信号通路。
- 口服给药在化学刺激急性模型和Trex1缺陷小鼠等模型中减轻了炎症。
此前STING抑制剂多为工具化合物或共价结合物,而一个靠阻断棕榈酰化起效、可口服的化学型,等于为该靶点提供了另一条思路。我想知道它究竟是结合Cys91口袋还是作用于更上游,这决定了对其他棕榈酰化蛋白的选择性。对自身免疫适应症而言,Trex1小鼠的数据最有说服力。
从红斑狼疮用TLR7/8双重拮抗剂中设计剔除BRD4风险
- 对2-(吡啶-2(1H)-酮)吲哚进行基于结构的优化,得到渗透性更好、离子通道活性更低、稳态分布容积更小的TLR7/8双重拮抗剂。
- 早期吡啶酮先导化合物出人意料地抑制免疫细胞增殖,团队推测原因是BRD4脱靶。
- 通过优化去除BRD4结合后,抗增殖效应消失,而在人全血中对TLR7/8驱动的IL-6产生仍保持强效抑制。
细胞组合中出现异常毒性,先提出机制假说,再用SAR把两种活性分开,这是表型导向脱靶排查的一个干净范例。内体TLR7/8拮抗剂既要能透膜又要高选择性,而平面性强的杂芳环很容易落入BRD4这个陷阱。把这一办法借用到其他骨架之前,我想先看吡啶酮在TLR7/8二聚体界面的结合模式。
2026-10-22 6篇
按吸入给药设计的吡咯并嘧啶类DDR1/2抑制剂,瞄准肺纤维化
- 结构导向设计得到两个5:6杂环系列,对DDR1/DDR2亲和力强且激酶组选择性良好。
- 随后采用“吸入给药导向”策略,调整活性、理化及体外ADME性质,使化合物局限于肺部。
- 化合物25在TGF-β诱导的纤维化模型中显示抗纤维化活性,并具有适合局部给药的药代特征。
吸入型激酶抑制剂成败取决于肺内滞留与全身清除的平衡,从一开始就围绕这点设计,比改造全身给药化合物更对路。我会留意溶酶体捕获和黏液纤毛清除,这些体外ADME很难体现。DDR在纤维化中的生物学很有说服力,但仍是等待临床验证的靶点。
Lung-Tailored Pyrrolo-pyrimidine DDR Inhibitors Designed for Optimized Local Delivery ↗
大环吡唑并三嗪类CDK7抑制剂兼具全激酶组选择性与口服暴露
- 对17元大环吡唑并三嗪骨架进行结构导向优化,得到高活性的CDK7抑制剂。
- 在逾400种激酶的组合中未见显著脱靶活性,弥补了既往CDK7抑制剂选择性差的问题。
- 细胞中引起周期阻滞、抑制转录并下调c-Myc,在三阴性乳腺癌细胞中尤为明显;口服生物利用度良好,药代呈线性。
CDK7在400多种激酶上结果干净实属少见,这一领域的共价抑制剂过去多依赖THZ类弹头。非共价、又有口服暴露的大环,正是我愿意拿来做转录依赖型适应症的特征。悬而未决的是靶点毒性:激酶间的选择性,并不能让你避开CDK7在正常转录中的作用。
非ATP竞争性MKK3调节剂在小鼠结肠炎模型中抑制TNF-α
- ATP竞争性p38抑制剂因激酶组选择性差等原因在临床失败,作者转而通过非ATP竞争性口袋靶向上游激酶MKK3。
- 先导化合物(R)-48抑制TNF-α产生,口服生物利用度高,在小鼠溃疡性结肠炎模型中呈剂量依赖效果并有清晰的PK/PD关系。
- 研究还借助HDX-MS等生物物理数据探讨化合物与MKK3的结合方式。
比p38再往上游一级,是绕开第一代抑制剂因选择性而折戟这一问题的合理思路。对UC来说,口服、可降低TNF的小分子与注射生物制剂是真正不同的选项。我担心的是别构口袋:非ATP位点激酶结合剂的SAR往往陡峭、种属差异也大,应尽早确认人源蛋白上的数据。
带富马酸酯手柄的TTK抑制剂经RNF126成为单价降解剂
- 在TTK抑制剂上接入亲电性的富马酸单甲酯手柄,即得到不含E3配体的单弹头降解剂。
- 代表化合物能诱导TTK降解,在多种癌细胞系中的抗增殖活性强于原抑制剂。
- 机制研究提示,化合物稳定E3连接酶RNF126与TTK的结合,从而促进泛素化和蛋白酶体降解。
单价降解剂的好处是保留普通抑制剂的分子量与渗透性。但富马酸酯手柄本身是半胱氨酸反应基团,RNF126是否就是全部机制,我想先看全蛋白组范围的反应性数据再下结论。不过若该手柄能迁移到其他激酶骨架,对手头已有的抑制剂系列来说,这是个低成本、值得一试的办法。
亲电试剂优先筛选发现E2酶UBE2D2的共价氨基噻唑抑制剂
- 结合亲电试剂优先筛选与X射线晶体学,得到可同时作用于UBE2D2两个半胱氨酸(C85和C111)的共价命中物。
- 依据结构对酰胺和酯基团做SAR优化,消除了对C111的结合,同时提高了对C85的亲和力。
- 优化后的类似物在体外抑制UBE2D2活性,并抑制A549肺癌细胞增殖。
E2酶长期被视为难成药靶点,有晶体结构支持的共价系列因此本身就是一步进展。设计上的亮点是把第二个半胱氨酸的结合“调掉”,这正是称其为探针前必须做的事。接下来我想知道它对UBE2D家族其他成员的表现,毕竟活性位点半胱氨酸高度保守,选择性才是难点。
YKS-34:面向特发性肺纤维化、PDE4B选择性超千倍的抑制剂
- 作者的目标是改进目前唯一获批的PDE4B偏好性药物nerandomilast,其对PDE4D的选择性仅约9倍。
- YKS-34是强效PDE4B抑制剂,对PDE4A、4C、4D的选择性均超过1000倍。
- 它在体外抑制TGF-β诱导的成纤维细胞活化和LPS诱导的TNF-α释放,药代性质良好并在肺组织中富集。
恶心呕吐源自PDE4D抑制,因此把选择性从约9倍提到1000倍以上,正是值得追求的优化方向。B与D亚型的口袋差异极小,我很想知道它的结合模式。至于是否值得兴奋,还得等看到博来霉素模型中治疗性给药的结果。
2026-10-21 4篇
DNA型PROTAC在TKI耐药肺癌模型中降解CENPB
- CENPB是着丝粒处的序列特异性DNA结合蛋白,在侵袭性癌症中过表达,但目前没有直接抑制剂。
- CENPB OligoTAC将CENPB结合的寡脱氧核苷酸与E3连接酶配体相连,诱导CENPB泛素化及蛋白酶体降解,破坏着丝粒并引发凋亡。
- 它对耐受第一、二、三代TKI的NSCLC模型有效,对正常细胞毒性小,血清稳定性良好,体内药代和耐受性也较好。
直接把蛋白自身的DNA识别序列当作弹头,就不再需要小分子口袋,对转录因子类靶点很有吸引力。我最想追问的是小鼠以外的递送、寡核苷酸的生产成本,以及CENPB在各处都有表达,肿瘤选择性能否真正成立。
Centromere-Targeting Chimeras for Combating Cancer Drug Resistance ↗
在不损失活性的前提下降低DCN1–UBE2M抑制剂的hERG风险
- 此前的工具化合物NAcM-OPT可阻断DCN1–UBE2M相互作用,口服可用并抑制异种移植瘤生长,但对hERG有明显亲和力,限制了开发。
- 作者对骨架进行系统修饰,在保留DCN1结合的同时降低hERG结合。
- 化合物110的生化与细胞活性与母体相当,理化性质更好,对hERG的选择性也有所提高。
一个已验证的PPI化学型因心脏安全性而停滞,仅靠SAR就被救了回来,这是不起眼却必要的续篇。如果你手上也有碱性、高脂溶性的PPI抑制剂,放弃药效团之前,不妨先验证hERG能否通过结构改造去除。
综述:结构导向设计如何终于做出FGFR3选择性抑制剂
- 第二代泛FGFR抑制剂验证了概念,但抑制FGFR1、FGFR2和FGFR4带来的毒性限制了其应用。
- 尽管家族内结构高度同源,结构导向的工作已催生首批进入临床评估的FGFR3选择性抑制剂。
- 该综述涵盖生物学依据、实现选择性的设计策略,以及膀胱癌和软骨发育不全等新兴适应症。
在高度保守的激酶家族内实现亚型选择性,是检验结构药物设计能走多远的好例子,FGFR3如今已有临床阶段的答案。软骨发育不全这一方向尤其值得关注:慢性、接近儿科的适应症对耐受性的要求远高于肿瘤,选择性的价值恰在于此。
一款在小鼠中单剂量治愈的吡嗪-2-甲酰胺类抗疟药进入一期临床
- 通过恶性疟原虫生长抑制筛选,发现了针对红内期疟疾的新型吡嗪-2-甲酰胺系列。
- 先导优化提高了抗疟活性和代谢稳定性,并降低了CYP2D6抑制风险,得到IWY357。
- 在Pf人源化SCID小鼠模型中单剂量即可完全治愈,耐药筛选显示耐药屏障高,并已通过GLP毒理研究进入一期临床。
表型筛选得到的苗头化合物一路推进到临床,并在人源化小鼠中实现单剂量治愈,正是一线药物耐药不断蔓延之下业界所期待的。解决CYP2D6问题对联合用药尤其重要,而短疗程方案的落脚点正是联合用药。单剂量能否成立取决于暴露量,所以我会重点关注人体药代数据。
2026-10-20 4篇
环氧琥珀酰胺弹头对PLpro效果显著,但酰肼连接子成为代谢短板
- 研究把作用于Cys-111的环氧琥珀酰胺弹头,与非共价抑制剂常用的BL2沟槽结合要素相结合,设计共价PLpro抑制剂。
- 化合物酶学活性极高,在细胞培养中显著降低病毒滴度。
- 柔性酰肼连接子会被肝羧酸酯酶水解,替换连接子均未成功,系列受限于代谢稳定性。
弹头很强却在肝脏里被降解,这种事并不陌生,而这里被切的恰是够到Cys-111所必需的连接子。为下一次冠状病毒疫情,我仍会把环氧琥珀酰胺留在工具箱里,但首先要重新设计的是连接子。
Discovery of Epoxysuccinates as Potent Covalent Inhibitors of SARS-CoV-2 Papain-like Protease ↗
替换saruparib的甲酰胺,获得口服、可入脑的PARP1选择性抑制剂
- 研究针对中枢神经系统肿瘤,将saruparib的甲酰胺替换为多种杂环,以PARP1选择性避开PARP2,从而降低血液学毒性。
- 筛选时用Caco-2外排代替常用的MDR1-MDCK,挑出脑内游离暴露良好的化合物。
- 先导化合物口服生物利用度良好,低剂量即可在异种移植模型中使肿瘤消退,预测临床剂量也较低。
替换甲酰胺相当大胆,这个基团本是锚定烟酰胺口袋的关键,杂环居然保住了结合。更值得借鉴的是筛选方式:若Caco-2外排比MDR1-MDCK更能预测脑内游离暴露,不少CNS项目可能已错杀了好化合物。
PROTAC靶点结合的差异,主要来自细胞内暴露而非E3识别
- 研究在细胞内NanoBRET竞争实验中,以cereblon和VHL示踪剂评估了20个E3配体、连接子和靶点配体各异的PROTAC。
- 按添加浓度计算时表观活性差异很大,被动Caco-2通透性几乎无法解释这种差异。
- 用实测的细胞内游离暴露量校正后,差异明显缩小,并与通透化细胞中的结果吻合。
以后读PROTAC的SAR表,我会先问细胞实际接触到多少药物,再谈E3亲和力。若差异主要来自游离暴露量,看似提高活性的连接子改造可能只是提高了通透性。尽早测量暴露,才不会追错变量。
AlphaLISA筛选平台为ISG15–UBA7相互作用抑制剂的发现打开通路
- ISG15及其E1酶UBA7驱动ISG化修饰,该通路与肿瘤耐药相关,但目前尚无抑制剂。
- 作者建立了检测ISG15–UBA7相互作用的AlphaLISA方法,稳健性指标适合高通量筛选。
- 小型化合物库的先导筛选得到少数命中,其中两个在细胞中也能降低ISG化。
这只是不足千个化合物的先导筛选,命中物算起点而非先导化合物。关键在于,泛素样修饰分子与E1之间的蛋白质相互作用终于有了可筛选的形式。我会用真实的多样性库去跑,并严格做AlphaLISA干扰物的反筛。
2026-10-19 2篇
已上市蒽环类药物转用为单分子光敏剂的化学光疗
- 以TD-DFT筛选精选的已上市抗癌药库,找出光物理性质良好的含发色团候选物。
- 米托蒽醌、匹克生琼、柔红霉素和表柔比星光照后产生活性氧,对乳腺癌细胞的细胞毒性增强。
- 单个分子同时提供化疗和光动力作用,无需双组分偶联物。
从PK和安全性已知的化合物出发是聪明之处,CMC和毒理资料现成可用。问题是这些发色团的吸收波长组织穿透性差,蒽环类产生的ROS还会加重心脏毒性担忧。在兴奋之前,我想先看到体内的光剂量窗口。
白蛋白载Fe(III)配合物在三阴性乳腺癌中诱导铁死亡与免疫激活
- 对一系列Fe(III)化合物优化得到Fe4,其对TNBC细胞毒性强,并制成人血清白蛋白纳米粒(HSA-Fe4)。
- 结构分析显示Fe4结合于HSA的IB亚结构域,His-146与铁中心配位。
- 体内实验中,Fe4与HSA-Fe4通过芬顿型化学动力学治疗、铁死亡和免疫激活抑制肿瘤生长与转移。
把白蛋白结合位点精确到配位组氨酸,使它不止是一篇纳米粒论文,也为配体构效关系提供了抓手。不过氧化还原活性铁同时触发铁死亡、芬顿反应和免疫,很难拆解各自贡献。解读疗效前,我想先看对正常组织的选择性。
2026-10-18 4篇
3H-1,5-苯二氮䓬衍生物显示微摩尔级抗疟活性,PfSET3被提为候选靶点
- 合成18个3H-1,5-苯二氮䓬,在氯喹敏感与耐药恶性疟原虫株上测试,并以HepG2细胞毒性作初步选择性评估。
- 多个化合物在低微摩尔范围有活性,效价最高与选择性最好的并非同一化合物。
- 两个主要化合物对人G9a抑制较弱;通过对接、MM-GBSA和分子动力学推测其与疟原虫PfSET3结合。
低微摩尔的全细胞活性加上较窄的选择性窗口,只是起点而非先导化合物;靶点说法依赖对接,只能当作假设。有意思的是这个针对疟原虫表观遗传酶的少见化学型。下一步需要PfSET3生化实验,以及围绕选择性最佳化合物的SAR扩展。
依据BPTF对组蛋白密码的识别,设计肽–小分子二价抑制剂
- BPTF的PHD–溴结构域协同识别H3K4me3与K14乙酰化,晶体结构予以证实,且可协同读取(包括顺式)。
- 首次获得实验证据表明配体可诱导两个读取结构域之间发生构象变化。
- 据此设计的肽–小分子偶联物MJ-1同时抑制两个结构域,缓解了PHD指结构域难以成药的问题。
BPTF溴结构域的结合剂很多人做过但收益有限,真正难的是PHD指。二价设计借用肽的亲和力是务实之举,但肽偶联物离可透膜的先导化合物还很远。我想知道活性主要来自哪一半,纯小分子版本能否成立。
从头设计蛋白结合MYC无序区域,抑制MYC依赖性肿瘤生长
- 针对MYC中保守表位(含致癌活性所需的内在无序基序)设计了结合蛋白。
- 体外紧密结合MYC;细胞内可结合MYC、破坏其与MAX的相互作用并重塑MYC相关复合物。
- 在多种MYC依赖的血液、肝、胰腺及患者来源模型中抑制增殖,在原位胰腺癌模型中选择性清除表达结合蛋白的肿瘤细胞。
MYC没有可供小分子结合的口袋,用设计蛋白去打无序表位是合理的绕行思路。但细胞内表达有效并不能说明递送问题已解决,它首先是靶点验证工具。对小分子PPI抑制剂或降解剂项目而言,它至少指出了该瞄准哪些区域。
mRNA展示来源的大环肽IMP2660首次解析无效应蛋白的RAB27A结构
- 针对RAB27A效应蛋白结合界面进行mRNA展示,获得大环肽命中物并优化为IMP2660。
- IMP2660与RAB27A紧密结合,可破坏RAB27A与效应蛋白的相互作用。
- 其与活性态RAB27A的共晶结构无需效应蛋白即可解析,为结构导向设计勾勒出效应蛋白结合面。
被低估的收获是结晶伴侣的作用:野生型RAB27A只能与效应蛋白共结晶,有了干净的大环肽复合物结构,浸泡实验和片段筛选就能展开。至于IMP2660本身能否超越工具化合物,仍要看大环肽靶向胞内GTP酶的膜通透性这一明显难关。
A potent macrocyclic peptide binder enables effector-free crystallization of the GTPase RAB27A ↗
2026-10-17 6篇
骨架杂合策略产出口服MRGPRX2拮抗剂INCB187175
- MRGPRX2介导不依赖IgE的肥大细胞激活,与荨麻疹、特应性皮炎和类过敏反应相关。
- 通过骨架杂合与构效关系研究,得到在Gq/IP1和β-arrestin两种实验中均有活性的吡唑并嘧啶类拮抗剂。
- 解决溶解度和CYP抑制问题后得到INCB187175,在多个物种中口服暴露良好,可抑制原代人肥大细胞脱颗粒及体内肥大细胞激活。
对于偏向性可能干扰药理的受体,同时用Gq和β-arrestin读数是正确做法。溶解度与CYP的修复读起来是扎实的优化故事,而不是运气命中。MRGPRX2赛道拥挤,真正的差异将取决于人体暴露,以及这个人源特异受体上动物替代实验的可转化性。
Discovery of Pyrazolopyrimidines as Potent and Orally Bioavailable MRGPRX2 Antagonists ↗
分子动力学发现RhoJ特有的N端口袋,特康唑可干扰其与PAK3结合
- RhoJ与Cdc42序列高度相近,但拥有独特的N端延伸,模拟显示其在结合PAK3时形成变构口袋。
- 针对该口袋的基于结构的虚拟筛选提示抗真菌药特康唑可能是结合物。
- 在活细胞中,经优化的BRET2生物传感器显示特康唑可剂量依赖地降低RhoJ–PAK3相互作用。
利用Cdc42所没有的序列延伸来换取选择性,正是攻克保守GTP酶的思路。但特康唑是改用途的唑类药物,作为起点并不理想,单靠BRET信号下降也不能证明口袋结合。我想看到N端残基突变和生物物理结合数据,才会认为得到了验证。
Identification and targeting of a novel drug pocket in the tumour angiogenesis regulator RhoJ ↗
晶体结构揭示:面向中枢的EGFR抑制剂不仅提高脑暴露,也提升活性
- 通过X射线晶体学和活性测定,研究了几种为提高血脑屏障渗透而重新设计的EGFR抑制剂。
- 这些增强BBB渗透的基团与EGFR激酶结构域的不同区域相互作用,生化和细胞活性总体得到提升。
- 能形成盐桥的基团与特定卤素取代相结合效果最好,体现了“一举两得”的设计思路。
中枢暴露与活性通常此消彼长,所以有晶体学证据表明同一个极性或碱性基团可以兼得两者,很有价值。盐桥加卤素的组合是我可以直接拿到自己激酶系列上试的具体设计规则。不过文中没有涉及外排和脑内游离浓度,而这才决定患者中能否起效。
Structural Insights into Brain-Penetrant EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors with Enhanced Potency ↗
靶向cereblon隐蔽Cys287的共价配体将E3连接酶锁定在开放态,阻断IMiD驱动的降解
- 半胱氨酸导向的化学蛋白质组筛选发现了结合Cys287的共价配体,该变构口袋远离沙利度胺结合位点。
- 先导化合物VVD-105917可广泛阻断IMiD和CELMoD驱动的新底物降解。
- 冷冻电镜显示它将cereblon锁定在开放的无活性构象,且与配体加入顺序有关;同一位点此前报道的配体反而促进闭合,说明该口袋的作用方向可以反转。
迄今所有CRBN药物都结合同一个正构口袋,因此能控制开/闭开关的共价把手确实是新旋钮。泛抑制剂是解析降解剂机制、挽救脱靶降解的绝佳工具。一个能向两个方向推动的位点,也意味着同一口袋里可能藏着增强降解的配体。这是预印本,仍需等待同行评审。
Allosteric covalent inhibition of cereblon through cryptic cysteine targeting ↗
金刚烷帽吲哚类异羟肟酸YP200:HDAC11选择性在肺癌PDX模型中得到验证
- 以先前先导化合物PB94为起点,对吲哚类异羟肟酸的核心、连接子与帽区进行多参数优化,靶向HDAC11。
- 最优化合物YP200采用仲胺连接子与金刚烷表面识别帽。
- 对HDAC11活性高,对其他HDAC亚型选择性好,并在患者来源的NSCLC异种移植模型中抑制肿瘤生长。
异羟肟酸很难在亚型间分得干净,这里由体积较大的金刚烷帽承担选择性,最值得追:说明HDAC11的狭窄通道对帽区大小比锌结合基团的微调更敏感。考虑到近期关于HDAC11工具化合物可靠性的争论,我还想看到动力学亚型筛选和细胞内靶点结合数据,再相信其药效结论。
配有匹配阴性对照的5-氮杂吲哚类TTBK1/2探针可抑制纤毛形成
- 5-氮杂吲哚类抑制剂13对tau微管蛋白激酶1和2活性强,且具细胞活性。
- 细胞内全激酶组分析显示脱靶很少,后续NanoBRET实验将脱靶缩小到CDK11A/B、CK1δ和PIKfyve。
- 结构相近的化合物5在细胞内不结合TTBK,作为阴性对照;化合物13可抑制TTBK2自磷酸化并损害RPE-1细胞初级纤毛的形成。
我欣赏的是这种严谨:细胞内全激酶组选择性图谱、坦率指出CDK11与PIKfyve的短板,再加上结构匹配的无活性对照。在从纤毛形成表型中解读生物学之前,探针就应该是这个样子。我会先检验CDK11的重叠,用另一骨架的探针做正交验证。
Potent and Cell Active 5-Azaindole-based Tau Tubulin Kinase Inhibitors Disrupt Ciliogenesis ↗
2026-10-16 8篇
共价化合物库的高内涵筛选发现新型早期有丝分裂抑制剂
- 研究建立了基于细胞的高内涵成像筛选,用以捕捉早期纺锤体组装缺陷。
- 在含3,520个半胱氨酸反应性化合物的库中,筛得一个微管解聚剂、一个纺锤体定位干扰剂,以及影响纺锤体结构和染色体排列的化合物。
- 其中两个化合物引起有丝分裂阻滞并降低癌细胞活力(预印本,尚未经同行评议)。
用共价化合物库做表型筛选,是找到靶点导向方法发现不了的化学型的合理途径。弱点在于靶点解卷积:在半胱氨酸靶点明确之前,微管解聚剂很可能只是又一个微管蛋白结合剂。真正值得关注的是非微管蛋白类的苗头。
Identification of Cysteine-Reactive Early Mitotic Inhibitors ↗
Elevenostat并非HDAC11选择性探针,而是偏向HDAC6的多重HDAC抑制剂
- 用重组HDAC亚型和两种正交的HDAC11检测方法重新评估Elevenostat(JB3-22),发现其对HDAC11的抑制很弱。
- HDAC1–11全谱分析显示,它对HDAC6、HDAC10及I类酶的抑制强得多,HDAC11反而最不敏感。
- 细胞中的微管蛋白和组蛋白乙酰化升高及活力下降与HDAC6和I类酶被抑制相符,因此依据该化合物得出的HDAC11结论需要重新审视。
这是不起眼却很有价值的一类论文:被当作HDAC11工具的化合物,其实对HDAC6作用最强。凡是用Elevenostat报道的表型,现在都面临归因问题。在把抑制剂当探针使用前,必须有全谱选择性数据和配对的无活性对照,这个案例正是教训。
氨基嘧啶类NaV1.7探针对静息态和失活态几乎同等抑制
- 自动膜片钳筛选流程刻意降低经典局麻药孔道结合剂的优先级,由此发现氨基嘧啶苗头并优化为化合物6。
- 化合物6兼具均衡的静息态与失活态活性、对NaV1.5的选择性,以及包含NaV1.1的类河豚毒素亚型谱。
- 构效关系表明氨基嘧啶母核和亚甲基连接的苯胺是决定该特征的关键。
状态依赖性是NaV1.7项目屡在临床失败的主要嫌疑之一,能同等阻断静息态和失活态的探针正好用来检验这一假设。NaV1.1活性提示癫痫相关风险,在过度解读该谱型之前,我想先看到结合位点的确认。
A Nontoxin Aminopyrimidine Probe for Near State-Independent Na V 1.7 Inhibition ↗
将EGFR激酶抑制剂改造为BAX抑制剂,同时去除激酶活性
- 虚拟筛选提示包括达可替尼和吉非替尼类骨架在内的EGFR抑制剂可能结合BAX。
- 系统结构修饰建立了BAX抑制的初步构效关系,并显著降低了EGFR激酶活性。
- 该系列在体外、细胞及iPSC来源的脑类器官中均表现出更好的BAX抑制作用,且具备类药性质。
直接抑制BAX这类执行蛋白很难,从优势激酶骨架起步是务实之选。关键在于EGFR活性是否真的去除干净:仍能抑制激酶的细胞保护剂难以成为合格的神经保护药。我希望看到BAX直接结合的正交证据,以及更广的激酶谱筛查。
骨架跃迁得到的BCL6 PROTAC在DLBCL细胞中降解靶标,口服即可抑制异种移植瘤
- 从BCL6配体BI-3802出发进行骨架跃迁,得到全新的三环氧嗪并喹啉酮结合骨架。
- 经连接子与CRBN招募基团优化的化合物15,以CRBN和蛋白酶体依赖的方式快速、高效地降解BCL6。
- 它强力抑制BCL6依赖的DLBCL细胞增殖,口服给药可抑制OCI-LY1异种移植瘤生长,且无明显毒性。
BI-3802靠聚合诱导降解,机制特殊,因此在全新三环母核上做常规CRBN型PROTAC,为清除BCL6提供了另一条路径。最关键的是口服有效;我想知道分子大小与渗透性是如何平衡的,以及降解深度在OCI-LY1之外的细胞系中是否同样对应肿瘤反应。
GTA182:用于MTAP缺失肿瘤的可入脑MTA协同型PRMT5抑制剂
- 通过基于结构的设计与多参数优化,得到对MTAP缺失细胞相对野生型具有高选择性的三环酰胺GTA182。
- 低外排和优化的理化性质使游离脑内浓度达到有效范围。
- 口服给药在MTAP缺失异种移植和原位胶质母细胞瘤模型中引起肿瘤消退;I期数据显示耐受良好并有颅内肿瘤缩小。
MTA协同型PRMT5抑制剂赛道拥挤,脑内暴露量才是真正的差异点:胶质母细胞瘤中MTAP缺失很常见,而多数竞品无法到达肿瘤。药物化学论文里附带临床数据并不多见。接下来我会关注该类药物常见的血液学安全性,以及颅内疗效在多大程度上由游离药物浓度解释。
冷冻电镜指导的口袋融合,得到口服变构SLC6A19抑制剂
- 针对SLC6A19/cinromide冷冻电镜结构中的变构口袋进行虚拟筛选,获得起始苗头化合物。
- 另一冷冻电镜结构揭示了部分重叠的第二口袋,据此设计融合类似物,得到高效、选择性好、口服可用的化合物20。
- 化合物20对小鼠SLC6A19的活性弱于非人灵长类,但口服给药能剂量依赖地增加尿氨基酸排泄。
膜转运蛋白很少有如此干净的结构驱动设计案例:两个冷冻电镜口袋、一个融合系列,再用简单的尿液指标验证体内药效。小鼠活性下降会给药效模型带来麻烦,而灵长类活性得以保留令人放心。下一步我想了解氨基酸耗竭方面的安全窗口。
高通量筛选平台发现阻断tau与LRP1受体结合的小分子
- 团队以纯化的LRP1配体结合结构域4为核心,建立了荧光偏振、分裂荧光素酶和TR-FRET组成的定量检测体系。
- tau、RAP和一种肽配体竞争重叠的结合位点,各检测形式下亲和力均在纳摩尔范围。
- 基于该平台的筛选发现了抑制该相互作用的小分子,为阻断tau摄取与扩散提供起点。
与受体胞外域的蛋白–蛋白相互作用是难成药靶点,用三种正交检测剔除假阳性的做法很恰当。在苗头化合物于细胞tau摄取实验中显示活性、并且不对ApoE等LRP1其他配体造成广泛影响之前,我会保持谨慎。
High-Throughput Screening Identifies Small-Molecule Inhibitors of the Tau-LRP1 Interaction ↗
2026-10-15 6篇
mRNA展示大环肽揭示CHD4是NuRD复合物的相互作用枢纽
- 针对CHD4的SANT-SLIDE结构域开展mRNA展示筛选,获得可阻断其与GATAD2A相互作用的小型大环肽,而这一相互作用是NuRD复合物组装的关键一步。
- 筛选还提示CHD4上存在第二个结合位点,经验证CDK2AP1结合于此,并解析了CHD4–GATAD2A–CDK2AP1三元复合物的结构。
- 破坏NuRD可诱导胎儿血红蛋白表达,是治疗镰状细胞病等β-血红蛋白病的已获验证的策略。
一轮筛选既给出了苗头化合物,又带来了生物学新知,这点很漂亮。位于蛋白–蛋白界面的大环肽通常难以直接成药,我最关心的是能否借助三元复合物结构把它们缩小成可透膜的分子,而CHD4上的第二位点提供了额外的切入点。我也想看到它们对相关染色质重塑因子的选择性。
金鸡纳生物碱衍生的铵盐实现长效且感觉选择性的神经阻滞
- 以天然金鸡纳生物碱为母核的铵盐被用作局部麻醉药,双环奎宁环骨架优于无环和单环类似物。
- 先导化合物CLA-1-3使大鼠坐骨神经阻滞超过50小时,并有效抑制电压门控钠通道。
- 另一化合物CLA-3-5在0.30–0.60%浓度下产生持续约3小时的感觉选择性阻滞。
持续时间是亮点,但更有意思的是永久带电的铵基这一设计:它应当会减慢药物从注射部位的清除,这大概就是长效的原因。不过对于阻滞超过50小时的分子,我会先看局部神经毒性和肌毒性数据,再看药效曲线。
Cinchona Alkaloids-Derived Ammonium Salts for Long-Acting and Sensory-Selective Nerve Blockades ↗
换用双环胺使吲唑类LRRK2抑制剂的G2019S选择性窗口变宽
- 通过结构导向的杂合设计得到吲唑类LRRK2系列;最初的哌啶化合物活性良好,但几乎无法区分野生型与G2019S突变激酶。
- 以八氢环戊并[c]吡咯取代哌啶后,在保持活性的同时拓宽了选择性窗口,化合物34为该新骨架的代表。
- 作者将其定位为下一代帕金森病LRRK2抑制剂的另一个起点。
把灵活的哌啶锁进稠合双环,是提高选择性的经典做法,这里看起来奏效了。投入之前我会先核算多出的碳骨架对亲脂性和脑暴露的代价,CNS靶点对这两者都很苛刻。突变体优于野生型的选择性还需要在细胞中而不只是生化水平上站得住。
口服非肽类STAT6降解剂WW-210改善小鼠特应性皮炎
- 以非肽类降解剂取代此前基于磷酸肽的STAT6 PROTAC,面向口服给药设计。
- WW-210在极低浓度下即可降解STAT6,且相对其他STAT家族成员具有很宽的选择性窗口。
- 其具有可测得的口服生物利用度,可在血液和脾脏中降解STAT6;在特应性皮炎小鼠模型中减轻皮损、降低血清IgE并减少肥大细胞浸润。
STAT6是SH2表面平坦且极性强的转录因子,抑制剂难以施展,而降解剂恰好能绕开这一难题。从磷酸肽起步的PROTAC做出口服暴露才是真正的成就;我想知道分子量与极性是如何控制的,以及STAT家族选择性在原代T细胞中是否依然成立。
HTS来源的共价抑制剂靶向活性GTP结合态KRAS G12C
- 已上市的KRAS G12C药物主要锁定无活性的GDP态并面临耐药;该系列转而靶向活性的GTP结合态。
- 一个含酮基吲哚嗪骨架和苯胺衍生丙烯酰胺的HTS苗头与switch-II口袋中的Cys12共价结合,晶体结构显示弹头与GTP类似物的γ-磷酸相互作用。
- 优化得到的化合物17在临床前物种中具有口服生物利用度,可持续阻断KRAS–cRAF结合和ERK信号,并在胰腺癌异种移植模型中实现肿瘤完全消退。
利用γ-磷酸来定位弹头很巧妙:对GTP态的选择性来自核苷酸本身,而不仅是口袋。我想对比的是RAS(ON)三元复合物抑制剂,后者需要亲环素A而本系列不需要。丙烯酰胺的反应性与全蛋白质组半胱氨酸选择性,在这里也比GDP态结合剂更为重要。
共价片段触及SHP2变构“闩锁”位点的赖氨酸
- 结合“亲电试剂优先”的共价片段筛选与“配体优先”策略,靶向磷酸酶SHP2变构“闩锁”位点上的赖氨酸。
- 计算与实验分析支持其结合模式,作者称由此得到该位点上首批高活性、具细胞活性的变构共价抑制剂。
- 这表明闩锁位点可被共价靶向,为新型SHP2变构骨架开辟了道路。
针对赖氨酸的共价化学远比半胱氨酸罕见,因此真正在赖氨酸上做出细胞活性苗头的工作流程,比SHP2本身更值得带走。我的保留意见是反应性与稳定性:赖氨酸亲电试剂可能易水解或可逆,在称其为探针之前,我想先看全蛋白质组选择性数据。
Fragment-Based Covalent Targeting of Lysines at the Allosteric Latch Site of SHP2 ↗
2026-10-14 8篇
优化苯并噻吩通过抑制MprB组氨酸激酶削弱结核杆菌毒力
- 早期苗头化合物BTP15通过抑制MprB阻断吞噬体逃逸,保护宿主细胞免受结核杆菌诱导的死亡,但药代性质差。
- 新的苯并噻吩类似物在MprB抑制、微粒体稳定性、毒性以及THP-1和MRC-5细胞的离体效果上进行了筛选。
- 该策略阻断毒力而非直接杀菌,可能降低耐药选择压力。
抗毒力策略在纸面上很吸引人,但难点在于没有杀菌读数时如何证明有效。BTP15的问题是药代,所以我最关注稳定性改善能否转化为体内暴露,以及感染细胞中MprB的靶点结合是否被清晰证实。
从艾曲泊帕到DCL1191:口服TFEB抑制剂挑战“不可成药”转录因子
- TFEB是长期被视为“不可成药”的转录因子,研究从兼具TFEB抑制活性和Tpo-R激动活性的艾曲泊帕出发。
- 经构效关系优化得到DCL1191,可结合TFEB并破坏其与DNA的结合,对Tpo-R和MITF活性较低;建模与定点突变支持其结合模式。
- 它抑制TFEB靶基因转录、阻断自噬流,口服生物利用度良好,在自噬过度活化的胶质母细胞瘤细胞中有活性。
从已上市药物的已知脱靶活性切入转录因子很聪明,因为能继承类药性质。真正的考验是MITF/TFE3家族:若对近缘旁系同源物的选择性成立,这就是真正的工具化合物,而不是又一个带自噬标签的细胞毒物。
共晶结构指导设计可触及L2环的HDAC6抑制剂,诱导肺癌细胞自噬
- 基于早期化合物与斑马鱼HDAC6催化结构域的X射线结构,设计了第二代HDAC6抑制剂。
- 两个先导化合物的共晶结构显示其与L2环的S531相互作用;细胞中乙酰化微管蛋白升高,而组蛋白乙酰化无明显变化。
- 其中一个化合物通过激活促自噬通路降低A549细胞在2D和3D培养中的活力,并影响相分离行为。
想要同工酶选择性,L2环是最直接的抓手:CD2口袋保守,而这个环并不保守。乙酰化微管蛋白上升而组蛋白不变,正是我在相信选择性之前想看到的读数。不过在认可自噬机制之前,我还是想看到完整的HDAC谱和药代数据。
N-羟基吲哚类PDIA3抑制剂:靶向宿主的广谱呼吸道抗病毒药
- PDIA3是参与糖基化病毒包膜蛋白折叠的内质网氧化还原酶,是尚未充分探索的宿主抗病毒靶点。
- 以AV22为代表的新型N-羟基吲哚-2-甲酰胺类化合物抑制PDIA3,对主要人类呼吸道病毒具有广谱活性。
- 在冠状病毒感染细胞中,AV22使非感染性病毒颗粒释放增加,并降低刺突蛋白的二硫键形成。
靶向宿主的抗病毒药能回避耐药,但成败取决于治疗窗口,因为PDIA3在未感染细胞中也有真实功能。N-羟基本身也是我的警示点:金属结合和代谢缺陷都可能出问题。我会先看细胞毒性安全边际和微粒体稳定性。
计算辅助选择构建模块,拓宽40万化合物类肽DEL的多样性
- 构建了三轮合成、含403,200个化合物的类肽DEL,并利用4,774种商品化氨基酸的化学空间模型寻找代表性不足的构建模块。
- 针对三个靶点进行亲和筛选以比较文库性能。
- 针对碳酸酐酶II的筛选回收了已知的磺酰胺药效团,支持了计算辅助设计思路。
在CA II上回收磺酰胺只是预期中的合理性检验,并不能证明覆盖了类先导化合物空间。类肽DEL常给出体积大、极性强的命中,所以我更看重脱离DNA后有多少选中化合物落在可用的性质空间,以及另外两个靶点的表现。
噻唑酰胺类PI4KIIIβ/HDAC双靶点抑制剂:以宿主为靶抗HCV
- 丙肝中直接抗病毒药的耐药仍是问题,而同时抑制宿主因子PI4KIIIβ与HDAC此前未见报道。
- 设计、合成并评价了一系列噻唑酰胺类双靶点抑制剂。
- 先导化合物对两个靶点均有强酶抑制作用,并表现出抗HCV活性。
DAA已能治愈大多数患者,宿主靶向的HCV药在商业上很难自圆其说,而PI4KIIIβ/HDAC双靶点还会增加毒性风险。我把它看作多靶点设计的一次好练习,但在认定治疗窗口真实之前,需要看到细胞毒性和激酶选择性数据。
口服STING抑制剂D4在重症急性胰腺炎模型中减轻胰腺损伤
- 通过构效关系研究发现D4,可直接结合STING,抑制其寡聚化及下游TBK1/IRF3信号。
- 在巨噬细胞中恢复吞噬、自噬流和线粒体功能,并抑制NLRP3相关的细胞焦亡。
- D4口服暴露良好,高剂量耐受,在雨蛙素/LPS模型中减轻胰腺损伤和酶水平;敲低STING得到类似保护。
多数STING项目是为肿瘤找激动剂,而用口服抑制剂治疗急性炎症则是另一种思路。敲低能复现表型,在机制上令人放心,但STING配体口袋的种属差异出了名地大,我想知道它在不同物种中的表现,以及患者的急性期给药窗口是否现实。
Discovery of Novel STING Inhibitors for the Treatment of Severe Acute Pancreatitis ↗
Millepachine杂合分子同时抑制微管蛋白与HDAC8,在卵巢癌模型中有效
- 将天然产物millepachine与HDAC抑制剂关键药效团融合,构建微管蛋白/HDAC双靶点抑制剂。
- 先导化合物6对12种癌细胞系具有广谱抗增殖活性,抑制微管蛋白聚合和HDAC8,对HDAC8相对HDAC1、4、6具有选择性。
- 在卵巢癌异种移植模型中抑制肿瘤生长,安全性良好。
HDAC8比常见的HDAC6/I类选择更少人涉足,与微管蛋白结合剂搭配在机制上也说得通。我担心的是双靶点杂合分子的老问题:两种活性很少同步提升,所以我想看到证据表明体内效果不仅来自微管蛋白一端,HDAC8抑制也有贡献。
2026-10-13 5篇
更长的半刚性连接子推动VHL型HDAC6降解剂,展现抗白血病活性
- 借助固相合成路线,系统改变伏立诺他衍生HDAC6 PROTAC的VHL配体、出口向量和连接子。
- 较长的半刚性连接子降解效果最好,先导化合物在MM.1S和MV4-11细胞中优先降解HDAC6。
- 酶抑制活性相近的非降解对照,其抗增殖作用明显较弱,表明降解本身是驱动因素。
匹配酶抑制活性的非降解对照,是区分降解与单纯抑制的关键实验,结果支持PROTAC。弱点在于伏立诺他类弹头只带来优先而非排他的选择性,换用选择性更高的配体或可改善。
阿魏酸PROTAC降解TLR4,保护血管内皮细胞
- 以活性较弱的天然产物阿魏酸为基础合成6个PROTAC,在HUVEC中评估TLR4降解和细胞迁移。
- 先导化合物FP-4可降解TLR4,抑制TLR4/MyD88–NF-κB通路及TNF-α、ICAM-1、VCAM-1表达。
- 斑马鱼实验也显示保护作用,将PROTAC的应用拓展到肿瘤之外。
用PROTAC挽救弱效天然产物配体思路巧妙,但TLR4是膜受体,关于涉及哪种E3连接酶以及是否依赖三元复合物,证据仍然单薄。在相信该机制之前,我想看到连接酶和蛋白酶体抑制剂的挽救实验。
完全G蛋白偏向的GPR183激动剂TUG-2604达到氧甾醇水平的效力
- 对源自拮抗剂NIBR189的虚拟筛选先导进行构效关系优化,获得完全偏向G蛋白信号的GPR183全激动剂。
- 代表化合物TUG-2604在效力和效能上与内源性氧甾醇7α,25-OHC相当,且不招募β-arrestin2。
- 它自身不能诱导人树突状细胞迁移,并能阻断氧甾醇诱导的迁移。
把拮抗剂来源的先导变成完全且偏向G蛋白的激动剂并不常见,迁移实验也暗示趋化性可能依赖β-arrestin一侧。对于评估GPR183炎症价值的团队,这是区分两条信号通路的干净工具。
Development of Potent G Protein Pathway-Biased GPR183 Agonists ↗
骨架跃迁筛选获得2-OG非竞争性KDM6B抑制剂,在宫颈癌异种移植中有效
- 通过骨架跃迁虚拟筛选,得到针对宫颈癌中高表达的JmjC去甲基化酶KDM6B的二芳基嘧啶-胍类系列。
- 优化化合物的酶抑制活性与GSK-J4相当,但对2-氧戊二酸为非竞争性,作用方式不同于多数JmjC抑制剂。
- 虽然酶水平表现为泛KDM抑制,在C33A细胞中却选择性升高H3K27me3,并抑制异种移植瘤生长。
JmjC抑制剂常受困于2-OG结合位点的化学性质和高极性,非竞争性系列提供了不同的起点。我想弄清为什么酶水平的泛KDM活性在细胞中变成H3K27me3选择性,以及胍基对膜通透性的影响。
改善STK33男用避孕吲唑的溶解度并规避CLK4脱靶
- 围绕CDD-2807的3-(联苯乙炔基)-1H-吲唑骨架开展构效与构性关系研究,针对其动力学溶解度差的问题。
- CDD-3094保持纳摩尔级细胞活性,同时溶解度提高、hERG抑制减弱,并在广谱激酶筛选中表现干净。
- 基于共晶结构针对主要脱靶CLK4进行改造,得到选择性很高的生化工具,但细胞活性下降。
这是典型的活性与性质权衡:CDD-3094解决了溶解度,随后以细胞活性为代价换取选择性。避孕药的安全门槛远高于肿瘤药,CLK4的区分比单纯效力更重要,下一步是恢复膜通透性。
2026-10-12 6篇
多奈哌齐衍生的BuChE/FAAH双重抑制剂用于阿尔茨海默病多靶点治疗
- 以多奈哌齐为基础设计并合成衍生物,作为人丁酰胆碱酯酶和脂肪酸酰胺水解酶的双重抑制剂。
- 先导化合物G15对两种酶的抑制较为均衡,活性处于亚微摩尔至微摩尔范围。
- 对羧酸酯酶CES1和CES2也有一定选择性,而这正是丝氨酸水解酶抑制剂常见的隐患。
双靶点杂合分子很少能在两种酶上同时做到均衡活性,G15是不错的起点。不过对羧酸酯酶的选择性只是中等,要相信多靶点的设想,我还想看到体内暴露数据。
吲唑-双环吡咯杂合骨架用于探索突变体选择性LRRK2抑制剂
- 通过结构导向的杂合策略,将吲唑与八氢环戊并[c]吡咯结合,得到用于帕金森病的新型LRRK2抑制剂骨架。
- 早期含哌啶的类似物活性很高,但几乎无法区分野生型与G2019S突变体。
- 将哌啶替换为稠合双环胺,正是为了拓宽这一选择性窗口。
野生型与G2019S之间的窗口过窄,是LRRK2先导化合物常见的卡点,能带来突变体偏好的骨架改动值得一看。我想知道这种偏好在生理ATP浓度的细胞中是否依然成立,以及双环胺对脑渗透和清除率的影响。
双儿茶酚型铁载体将氨苄西林送入多重耐药铜绿假单胞菌
- 采用“特洛伊木马”设计,借助细菌铁摄取系统,将β-内酰胺类药物送过革兰氏阴性菌外膜。
- 把氨苄西林分别连接到单儿茶酚、双儿茶酚和儿茶酚-异羟肟酸型铁载体上,并比较该系列。
- 据报道,双儿茶酚偶联物具有选择性,使氨苄西林对多重耐药铜绿假单胞菌也能起效。
仅靠更换递送载体就让老牌青霉素对付铜绿假单胞菌,清楚地验证了铁载体策略。接下来我会看linker在血清中的稳定性,以及耐药菌只需下调摄取受体就能逃逸的风险。
以内酰胺桥取代易氧化硫醚的IL-11拮抗肽
- 将IL-11结合肽中易被氧化的硫醚替换为内酰胺桥,并系统筛选连接链长度。
- 优化得到的类似物4L6–16与IL-11亲和力良好,拮抗活性强于起始肽。
- 在肾纤维化的细胞和动物模型中均显示出肾保护作用。
用内酰胺替换硫醚是教科书式的肽稳定化手段,难得的是它不仅提升了稳定性,还增强了拮抗活性。结合力仍在中等纳摩尔水平,有优化空间;下一步我最想看血浆中的蛋白水解稳定性。
Development of a Lactam-Bridged Peptide as Interleukin-11 Antagonist for Renal Fibrosis Treatment ↗
动力学靶点导向合成获得高活性异羟肟酸类LasB抑制剂
- 以已有晶体结构为指导,采用动力学靶点导向合成构建针对铜绿假单胞菌毒力因子弹性蛋白酶LasB的抑制剂。
- 经广泛构效关系研究,得到活性极高、对一组人源脱靶蛋白选择性良好的异羟肟酸类抑制剂。
- 化合物可保护肺上皮细胞免受LasB损伤,体内有效,且肺部暴露超过其生化活性。
让酶自己挑选最佳片段组合,是切入金属蛋白酶口袋的聪明办法,肺部PK高于IC50更是抗毒力项目常缺的数据。异羟肟酸在代谢和锌结合方面包袱不小,我会先看其对其他金属酶的脱靶评估。
掩蔽双膦酸使酸性鞘磷脂酶抑制剂获得细胞活性
- 对酸性鞘磷脂酶的带电氨基双膦酸抑制剂ARC39进行掩蔽,以改善细胞进入能力。
- 掩蔽后的衍生物在细胞中达到纳摩尔级活性,比母体化合物强约两个数量级。
- 研究还详细考察了细胞摄取、稳定性等性质。
膦酸掩蔽是常见手法,但ASM一直缺少高活性且有细胞活性的工具,细胞中约百倍的提升对靶点验证意义不小。掩蔽基团能否在ASM所在的溶酶体中顺利脱除,决定了它是探针还是先导化合物。
Masked Bisphosphonate Inhibitors of Acid Sphingomyelinase: Improved Cell Penetration and Potency ↗
2026-10-10 7篇
可入脑的秋水仙碱位点微管蛋白配体入选胶质瘤候选药物
- 脑肿瘤领域获批的可透脑口服药只有替莫唑胺和沃拉西地尼(vorasidenib),因此需要新的入脑选择。
- SAR研究得到一类高度入脑的微管蛋白配体;共晶结构证实其结合秋水仙碱位点,且微管蛋白βT7和αT5环相对秋水仙碱结合状态发生翻转。
- SAR显示取代基变化非常敏感、必需结构单元很少,最终选出化合物40作为临床候选。
真正能穿过血脑屏障的微管蛋白结合剂,往往折在P-gp外排或神经毒性上,所以这个脑暴露高、SAR很紧凑的系列值得关注。βT7/αT5环翻转提示了一种结合模式,值得拿自己的秋水仙碱位点骨架去重新对接。长期给药的神经毒性仍是悬而未决的问题。
DNMT1 PROTAC B7同时阻断催化与非催化功能,用于肝纤维化
- DNMT1通过催化和非催化两种机制促进纤维化,因此团队以DC-517为起点设计PROTAC降解剂,力求同时阻断两者。
- 先导化合物B7经泛素–蛋白酶体途径降解DNMT1,降低整体DNA甲基化,并在体外抑制促纤维化反应。
- 在体内,B7降低了DNMT1水平并减轻肝纤维化,表现为胶原沉积减少、肝功能改善。
DNMT1是“降解优于抑制”的典型:活性位点抑制剂碰不到它的支架功能。我担心的是肝脏选择性,以及在增殖组织中清除一个必需的维持型甲基转移酶会怎样——纤维化模型对这两点都比较宽容。
硼酸类ENPP1抑制剂在肿瘤相关pH下仍保持活性
- ENPP1在肿瘤微环境中水解cGAMP,从而削弱STING介导的抗肿瘤免疫。
- 受磷酸酯类抑制剂STF-1084启发,团队设计了以硼酸为锌结合基团的非核苷类抑制剂,得到在不同pH下仍保持强效的化合物36。
- 化合物36在体外增强cGAMP介导的STING激活;在同系CT26肿瘤模型中单药即可抑制肿瘤生长,与奥沙利铂联用有协同作用,且未见毒性。
磷酸/膦酸类ENPP1配体长期受渗透性和暴露量所困,改用硼酸作锌结合基是更干净的路线。针对酸性环境保持活性的设计很聪明,因为那正是这个酶起作用的地方。不过腹腔给药的单药效果一般,我接下来最想知道口服暴露量和硼酸的稳定性。
Development of pH-Resilient Boronic Acid ENPP1 Inhibitors for STING-Mediated Cancer Immunotherapy ↗
借助结合动力学发现HDAC2选择性抑制剂KTT-1
- 通过同时评估酶–抑制剂结合的热力学与动力学(而不仅是亲和力),鉴定出HDAC2选择性抑制剂KTT-1(化合物12)。
- HDAC2与该化合物的晶体结构及模型化合物的量子化学计算提示,其2-呋喃基是选择性的来源。
- 在细胞中它优先抑制HDAC2而非高度同源的HDAC1,并促进神经突起生长;在应激易感小鼠中改善了记忆和抑郁样行为。
HDAC1/2活性位点几乎一样,只看IC50难以区分,按停留时间筛选才是出路;呋喃基的作用既有晶体结构又有QM支持,逻辑清晰、容易验证。细胞内偏向HDAC2而非HDAC1的化合物很少见,我想看到它在有真实脑暴露的神经元中也成立。
嵌合型Hsp90β选择性抑制剂在保持选择性的同时调节药代
- Hsp90泛抑制剂因抑制范围过宽而难以推进临床,因此人们转向吲唑酮类Hsp90β选择性化合物,但早期化合物需要漫长优化才能成药。
- 本研究同时修饰吲唑酮“北侧”片段和“西南侧”取代基,检验两个区域各自的优点能否叠加。
- 所得嵌合型抑制剂在保留Hsp90β亲和力和选择性的同时,调整了关键药代参数。
把两个各自优化过的位点合并,是稳妥而低风险的做法;合并后选择性仍在,说明β特异的口袋比我担心的更能容忍改动。真正的考验是组织暴露和耐受性,泛抑制剂正是栽在这里。
从DEL命中到可入脑的可逆MAGL抑制剂MAGLi 432
- 从DNA编码化合物库(DEL)得到的双环哌嗪类命中物,经结构导向优化成为可逆MAGL抑制剂化合物1.5(MAGLi 432)。
- 该化合物兼具高活性、对其他丝氨酸水解酶的选择性和适合中枢药物的性质,大鼠口服半衰期良好。
- 它在人脑匀浆中可抑制MAGL,并在小鼠神经炎症模型中有效;整个优化过程以转化导向的“Five-Star Matrix”框架为指引。
可逆性正是我最看重的一点,因为不可逆MAGL药物长期给药会引起CB1脱敏。非共价的DEL来源骨架已能在人脑组织中证明靶点结合,是很好的范本;早期而非最后才用人源组织做测试,这个习惯我想照搬。
仅筛选不到0.1%的化合物库即获得QPCT/L抑制剂工具分子BI-3614
- QPCT及定位于高尔基体的QPCTL将N端谷氨酰胺转化为焦谷氨酸,影响Aβ寡聚化、趋化因子稳定性和CD47–SIRPα信号。
- 基于与已知抑制剂活性构象的相似性,仅挑选内部化合物库不到0.1%进行虚拟筛选,即得到新骨架并显著加快了命中发现。
- 对喹唑啉酮(quinazolidinone)系列进行结构导向优化,得到活性优于既往抑制剂的细胞工具化合物BI-3614。
只筛了不到千分之一的化合物库仍能挖出新骨架,说明基于构象相似性的检索效率很高。以往的QPCT抑制剂依赖金属结合基团,所以一个新的细胞活性系列对研究CD47焦谷氨酸化生物学很有帮助。我最先要核查的是QPCT与QPCTL之间的选择性。
2026-10-09 6篇
每个骨架约五个晶体结构后,构象预测精度趋于平台
- 作者利用开放科学项目COVID Moonshot的403个SARS-CoV-2主蛋白酶结构,考察值得再获取多少新晶体结构。
- 相似参考配体的预测效果最好,成功率在每个Bemis-Murcko骨架约五个结构时趋于平台,先导系列超过95%。
这为结构生物学提供了一个具体的预算参考:每个骨架约五个结构之后,再多做一个浸泡对构象预测的收益很小。但Mpro口袋刚性、行为规整,这一数字不宜直接套用到柔性激酶或诱导契合型靶点。
How Many Crystal Structures Do You Need to Trust Your Docking Results? ↗
性质导向设计得到吸入型sGC激动剂frespaciguat,用于COPD相关肺动脉高压
- 口服sGC激动剂可引起全身性低血压并加重PH-COPD的通气/灌注失调,因此需要肺局限的设计。
- SAR和药代研究表明,高全身清除率和低渗透性是肺选择性的关键决定因素。
- 化合物15(frespaciguat,MK-5475)活性极强、靶点结合停留时间长,吸入后非结合型肺/血浆暴露比超过200倍,并在大鼠慢性缺氧模型中有效。
有意追求高清除率和低渗透性,与口服药的直觉相反,所以对吸入给药项目格外有参考价值。停留时间加肺内滞留的组合能否在人体中重现治疗窗,是我最想看到验证的地方。
控制亲脂性的优化得到PERK抑制剂APL-11056
- 团队以文献来源、活性中等但激酶选择性和药代良好的PERK抑制剂为起点,以log D和亲脂配体效率(LLE)为导向进行先导优化。
- 由此得到强效、选择性的PERK抑制剂APL-11056(化合物49),体内药代表现优异。
- 高渗透性与核心苯甲酰胺α位的氟有关,该氟似乎降低了外排转运蛋白的识别。
让LLE而不是单纯追求活性来牵引SAR,这种克制让整篇工作很好读;苯甲酰胺α位氟以规避外排的做法,我自己的酰胺系列也值得借鉴。PERK的ISR生物学此前让抑制剂吃过亏,耐受性数据会比药代表更关键。
口服POLQ聚合酶抑制剂联合奥拉帕利使BRCA2缺陷肿瘤消退
- POLQ驱动微同源介导的末端连接,是同源重组缺陷肿瘤中的合成致死靶点。
- 对较弱的生化活性化合物进行优化,得到苯并咪唑/嘌呤类抑制剂;化合物37活性强、选择性好且口服有效。
- 在BRCA2缺陷的DLD-1细胞中显示抗增殖并增强奥拉帕利,对HR正常细胞无作用;与奥拉帕利长期口服联用使异种移植瘤消退。
既能口服、又对HR缺陷背景有选择性的聚合酶结构域抑制剂,正是该靶点此前缺少的。HR正常细胞无效这一对照至关重要,接下来我会关注耐药性,以及与解旋酶结构域策略的对比。
锍修饰的pneumocandin克服隐球菌对棘白菌素的天然耐药
- 对天然pneumocandin B0骨架进行共价锍修饰,得到对念珠菌有效并可逆转新生隐球菌天然耐药的衍生物(MIC最低2 μg/mL)。
- 该修饰提高了真菌膜通透性并引起去极化,同时增强了葡聚糖合成酶抑制。
- 化合物3h和5h耐药风险低,安全性和药代良好,并在体内显示抗真菌疗效。
棘白菌素从未覆盖隐球菌,加上膜活性阳离子基团来恢复活性,是对已验证骨架的巧妙再利用。风险在于膜破坏可能压缩选择性窗口,宿主细胞毒性数据和两种机制的贡献比例值得细读。
ULK1选择性PROTAC比抑制剂更持久地抑制自噬
- ATP竞争性抑制剂难以区分ULK1与几乎相同的ULK2,因此作者转而设计招募cereblon的降解剂。
- 经结构导向优化得到MR-9036,可降解ULK1而不影响ULK2及IMiD新底物,并证实三元复合物形成和蛋白酶体依赖性。
- 洗脱化合物后,其对自噬的抑制比临床ULK1/2抑制剂DCC-3116更持久,并在KRAS G12C突变NSCLC模型中显示抗肿瘤活性。
旁系同源物之间的选择性正是降解剂可以胜过占有驱动药物的地方,这是个干净的例子。我接下来想看体内是否出现ULK2代偿,以及在真实药物暴露而非脉冲给药下洗脱后的持久性是否依然成立。
2026-10-08 3篇
优化后的羊毛甾醇衍生物可透过血脑屏障并降低AD小鼠Aβ负荷
- 羊毛甾醇可抑制蛋白聚集,但理化性质和药代较差,作者因此调节了3位羟基和脂肪侧链周围的亲水-亲脂平衡。
- 系统筛选得到化合物10,代谢稳定性和成药性质明显改善。
- 口服化合物10可改善阿尔茨海默病模型小鼠的记忆缺陷并降低Aβ负荷。
天然产物甾醇很少能通过第一轮药代评估,通过调节3位羟基和侧链极性获得口服脑暴露,是我最想借鉴的部分。悬而未决的是作用机制:单一小鼠模型的疗效容易被高估,我想先看到靶点结合和甾醇通路脱靶方面的数据。
手性咪唑喹啉的TLR7/8激动与拮抗活性取决于立体化学
- 合成了手性咪唑喹啉化合物库,并在HEK-Blue hTLR7和hTLR8报告细胞中进行评价。
- 构效关系研究得到强效的TLR7/8双重激动剂,同一系列中也得到双重拮抗剂。
- 活性取决于立体化学,可能是因为两种对映体在TLR7/8结合口袋中的相互作用不同。
同一咪唑喹啉家族在立体化学调控下既出激动剂又出拮抗剂,这说明早期就该做出两种对映体。对佐剂或自身免疫项目来说,这种切换很有用,但仅凭报告细胞数据只能算苗头,我还想看原代细胞的细胞因子谱来确认。
专利速览:面向复制应激相关肿瘤的甲酰胺类PKMYT1抑制剂
- PKMYT1在G2/M检查点抑制CDK1,阻断它会迫使细胞提前进入有丝分裂、积累DNA损伤并导致癌细胞死亡。
- 这篇专利综述介绍了新型甲酰胺类抑制剂系列的设计、合成及治疗潜力。
- 作者指出其有望增强ATR抑制剂、PARP抑制剂、化疗和放疗的效果。
这是专利文献梳理而非实验数据,我把它当作竞品情报来读:喹唑啉类已很拥挤的PKMYT1领域又出现甲酰胺骨架,说明知识产权空间正被快速瓜分。我会直接看实施例,确认铰链结合基团,以及该系列在多大程度上押注PARP/ATR联用。
Novel Carboxamide-Based PKMYT1 Inhibitors for Replication Stress-Associated Cancers ↗
2026-10-07 5篇
源自BI-4020的大环PROTAC可降解C797S耐药EGFR
- HQY1480以第四代大环EGFR抑制剂BI-4020为母核,系统优化了连接子和E3配体。
- 它能在低纳摩尔浓度下降解多种临床相关EGFR突变体,蛋白质组学未检出脱靶降解。
- 在异种移植模型中优于BI-4020,包括奥希替尼耐药模型,并能降解患者来源异种移植中的EGFR。
从大环而非传统TKI出发是聪明的选择,避开了EGFR PROTAC常从弹头继承的药代和选择性短板。我更想看到的是它面对新的耐药突变是否依然有效,以及良好的药代能否在小鼠之外重现。
氰基喹啉类HIPK4抑制剂为非激素男性避孕开辟新路
- HIPK4是精子细胞特异性激酶,为精子头部成形所必需,是非激素避孕的候选靶点。
- 氰基喹啉系列获得了强效且HIPK4选择性的抑制剂,在HIPK家族内和整个激酶组中均有选择性。
- 部分化合物还改变了精子细胞中HIPK4的蛋白稳态,形成不溶性聚集体并招募自噬受体TAX1BP1。
首个系列就在全激酶组上有选择性,正是探针所需;意外的蛋白稳态效应更耐人寻味,暗示一种类似降解剂、可调节的作用方式。但对避孕药而言门槛极高,可逆性和长期安全性都有待证明。
Small-Molecule Modulators of HIPK4 Activity and Proteostasis ↗
OGG1“有机催化开关”重编程DNA修复,保护线粒体
- 此前OGG1研究多集中于抑制剂,而这些富集于线粒体的ORCA转而重编程该酶的催化过程。
- 生化、突变分析和X射线晶体学证实其结合活性位点,并偏向促进β-消除而非糖基化酶周转。
- ORCA在氧化应激下保护线粒体功能,提高皮层神经元NAD水平,并在视网膜轴突切断模型中显示神经保护作用。
激活而非抑制一个酶既罕见又困难,因此展示机制的晶体结构是这项工作可信的关键。悬而未决的是长期安全性:把修复酶推向不同的催化结果,可能产生异常DNA损伤,而神经保护数据仍处早期。
Development of Organocatalytic Switches of OGG1 that Protect Mitochondria under Oxidative Stress ↗
降低氢键供体的4-氨基喹唑啉类PKMYT1抑制剂,瞄准CCNE1扩增肿瘤
- 通过将氢键供体转换为受体来减少供体数,改善了4-氨基喹唑啉类PKMYT1抑制剂的成药性。
- 先导化合物12f酶抑制活性达纳摩尔级,对卵巢癌OVCAR-3细胞活性强,并与PARP抑制剂协同。
- 口服药代可接受,在OVCAR-3异种移植中有效且耐受良好。
削减氢键供体是改善激酶系列膜通透性和口服暴露的干净、可迁移的策略。与PARP抑制剂的协同在商业上更有看点,但PKMYT1赛道拥挤,我会先核实对其他激酶的选择性,以及12f与临床领跑者的比较。
源自伊曲茶碱的噻吩并嘧啶酮类口服NLRP3抑制剂,用于结肠炎
- 抗帕金森病药物伊曲茶碱表现出中等的NLRP3抑制活性,经优化得到噻吩并嘧啶酮系列。
- 先导化合物L22的活性约为伊曲茶碱的十倍,直接结合NLRP3的NACHT结构域并阻断炎症小体组装。
- 它具有口服生物利用度,缓解了DSS结肠炎模型症状,急性和亚急性毒性研究显示安全性良好。
从已上市药物的脱靶活性出发,在成药性上占得先机,直接结合NACHT结构域也是理想的机制。不过NLRP3赛道很拥挤,真正的考验是L22在活性和暴露量上与临床阶段抑制剂相比如何。
2026-10-06 4篇
基于结构的设计获得强效pan-YTHDF型m6A读取蛋白配体
- YTHDF1、YTHDF2和YTHDF3在胞质中识别m6A修饰的mRNA,这篇预印本报道了针对它们的、基于蛋白结构的药物化学研究。
- 目标是能同时结合三个旁系同源蛋白的配体,而不是逐个靶向。
- 目前只能读到摘要开头部分,因此未涉及活性和细胞数据。
YTH结构域的芳香笼是带电、难成药的口袋,任何基于结构的进展都值得跟踪。考虑到三个读取蛋白功能冗余,泛旁系配体是合理的选择。在称其为探针之前,我想看到对YTHDC1/2的选择性及细胞内靶点结合的证据。
含哒嗪的烟酰胺类化合物:AML的FTO抑制剂新骨架
- 对含哒嗪的烟酰胺类化合物开展67个化合物的SAR研究,得到活性最强的FTO抑制剂E6,MST、CETSA和DARTS证实其与靶点结合。
- E6对MOLM-13细胞有活性,提高整体m6A水平,上调ASB2和RARA并降低c-Myc。
- 其CYP安全性和药代性质尚可,并抑制了MOLM-13异种移植瘤的生长。
这是又一个FTO系列,但值得关注的是新骨架:FTO的化学型仍然很少,以往多数依赖相似的结构基序。活性属中等水平,我会把E6当作起点,在过度解读细胞表型之前,先确认它对ALKBH5等其他AlkB家族成员的选择性。
一个原子翻转CRBN降解剂选择性:从NSD2转向GSPT1
- NSD2降解剂LLC0424同时作用于GSPT1,仅改变一个原子,就得到两个结构相近的类似物:NSD2选择性的424-ND和GSPT1选择性的424-GD。
- 424-ND在前列腺癌细胞中抑制雄激素受体信号,424-GD则诱导整合应激反应。
- 生物膜层干涉实验显示两个靶点的三元复合物协同性不同,模拟提示不同的低能构象可能是选择性差异的原因。
这里的降解选择性取决于三元复合物协同性,而不是二元结合亲和力,这正是我希望在SAR表里看到的数据。如此接近的一对化合物可直接作为NSD2和GSPT1的探针组合。我想进一步确认全蛋白质组选择性,以及协同性趋势在细胞内是否成立。
Single-Atom Modification Enables Reversal of Degradation Selectivity between NSD2 and GSPT1 ↗
含叠氮的VEGFR2抑制剂在视网膜绿光下活性增强
- 含叠氮基的VEGFR2抑制剂EYE1090和EYE1118在暗处仍保持强效抑制,光照则触发其与受体的结合。
- 可到达人类视网膜(包括老年人)的绿光增强了其体外抗血管生成活性。
- 口服给药后,二者抑制了大鼠VEGF诱导的视网膜渗漏,并缩小了小鼠脉络膜新生血管模型的病灶,未见急性肝毒性。
用叠氮作光开关,是对经典激酶骨架的小而巧妙的修饰。它的吸引力在于空间选择性:全身暴露,但活性集中在光线聚焦的眼内。我想了解暗态活性还剩多少(关系到眼外VEGFR2脱靶效应),以及光反应产物的去向。
Three Nitrogen Atoms Turn Old Kinase Inhibitors Into New Targetable Remedy ↗
2026-10-05 4篇
口服GSPT1分子胶降解剂LG-NE-29,基于异吲哚啉酮骨架,在胶质母细胞瘤模型中有效
- 基于细胞活力的表型筛选发现,GSPT1是胶质母细胞瘤细胞的薄弱环节,而这类肿瘤对替莫唑胺的耐药出现得很快。
- 围绕代谢稳定性优化异吲哚啉酮骨架,得到分子胶LG-NE-29,可依赖CRBN介导GSPT1的泛素化及蛋白酶体降解。
- 据报道,它克服了早期骨架的代谢缺陷,具有口服生物利用度,并在胶质母细胞瘤异种移植模型中显示出疗效。
异吲哚啉酮类CRBN分子胶常栽在代谢上,所以补上这块短板才是这项工作的看点。在下结论之前,我想先看到GSPT1的DC50和Dmax、全蛋白组范围的选择性(IKZF1/3等其他新底物),以及包含脑暴露的口服PK。GSPT1降解本身细胞毒性很广,正常细胞中的治疗窗口也值得关注。
首个合成PAPP-A抑制剂可在细胞和体内抑制IGF-1信号
- PAPP-A是一种分泌型金属蛋白酶,通过切割IGF结合蛋白调控局部IGF信号,为靶向IGF-1R之外提供了另一条思路。
- 抑制剂以源自IGFBP-5的锚定序列为基础,将可裂解键替换为次膦酸或膦酸基团,获得了高效且选择性好的化合物。
- 冷冻电镜揭示了其与活性位点的结合方式,并阻断了IGFBP-4和IGFBP-5的切割。
- 它们在A549细胞中抑制IGF-1信号,效果与stanniocalcin-1相当,并在体内抑制了Papp-aa依赖的信号。
把IGFBP-5锚定序列中的可裂解键换成次膦酸或膦酸基团,是典型的过渡态模拟,冷冻电镜给出的结合构象可以印证锌结合假说。不去打IGF-1R而是抑制蛋白酶PAPP-A,在选择性上思路很聪明。但这只是预印本,我想先看到对近缘金属蛋白酶的Ki数据,以及这类肽类先导物的稳定性和细胞通透性,再判断体内结果。
神经酰胺模拟磺酰胺KPB82:bioRxiv预印本报道的选择性ACER2抑制剂
- ACER2可将神经酰胺水解为鞘氨醇和脂肪酸,此前尚无药理学工具。
- KPB82是带有类神经酰胺羟苯基丙基的十二烷磺酰胺,对ACER2抑制作用强,对酸性和中性神经酰胺酶活性很低,对ACER1和ACER3无明显抑制。
- 动力学显示为竞争性抑制,在AlphaFold3模型中对接显示其位于Zn2+配位组氨酸附近的底物口袋。
- 标题指出其可保护肿瘤细胞和原代细胞免受多柔比星细胞毒性。
ACER2此前没有工具化合物,所以这个竞争性、不碰ACER1/ACER3的命中分子很有价值。十二烷磺酰胺加羟苯基丙基头部,看起来就是神经酰胺模拟物,但Zn2+组氨酸附近的对接构象只是AlphaFold3假设。要相信其对多柔比星的保护作用,我还想先看到IC50数值、SAR系列和细胞内靶点结合证据。
环辛炔点击反应触发Cope消除,解封Michael受体弹头并释放报告分子
- 先用羟胺封闭Michael受体,再通过与环辛炔的生物正交反应触发Cope消除,在温和条件下恢复亲电位点。
- 该方法适用于多种弹头,包括不饱和羰基、氰基、磺酰基、膦酸酯和马来酰亚胺,且活化速率可调。
- 功能化环辛炔可同时释放成像或功能性分子,所得信号可直接反映活化事件。
- 应用于共价抑制剂时,在细胞中实现了可控活化。
被掩蔽的弹头能否真正解决丙烯酰胺类先导物的脱靶反应性问题?把Michael受体封闭为羟胺,再用环辛炔点击解封,只在加入触发剂的位置开启共价结合,思路相当巧妙。仅凭摘要我还无法判断,想先看到速率常数、含羟胺的前体是否保留靶点亲和力,以及环辛炔的体积和亲脂性与常规弹头相比如何。
2026-10-04 4篇
芳基烷基醚类CD73抑制剂LB10在肺癌模型中口服有效
- CD73是腺苷通路的限速酶,也是肿瘤免疫抑制相关靶点。
- 研究设计了芳基烷基醚系列,LB10在生化和细胞水平均表现出高活性,是其中最有前景的化合物。
- 酶动力学与共晶结构证实其为竞争性抑制剂。
- LB10细胞毒性低、药代性质良好,口服给药在同系Lewis肺癌模型中单用或联用均能抑制肿瘤生长。
最吸引我的是这类可口服的非核苷酸CD73抑制剂:早期高活性化学型大多类似AMP,渗透性和清除率问题突出。共晶结构证实了竞争性结合模式,为围绕醚键连接子的构效关系优化提供了清晰起点。不过在看到它对可溶性与膜结合酶的表现,以及人源相关的腺苷读数之前,我还不会过于乐观。
三元复合物打分能否区分相近的PROTAC连接子类似物:匹配构象检验
- 靶向蛋白降解中的连接子优化目前仍主要依赖经验。
- 这篇预印本检验现有计算方法能否在合成前对相近的连接子类似物排序,所涉化学差异是迄今最细微的。
- 研究以招募VHL的SHP2降解剂为对象,采用匹配构象设计以分离连接子的影响。
- 该文为未经同行评审的预印本,可获得的摘要有限,故不展开结果细节。
连接子微调正是PROTAC项目耗费数月合成的环节,所以老老实实检验打分能否区分近乎相同的类似物,比又一个抢眼的基准测试更有用。匹配构象排除了“只是几何构象没预测准”的常见托词。即便结果是否定的也有价值:它提醒我们继续做降解和协同性实验,而不是迷信对接打分。
双特异性GTAC将GPCR送入溶酶体实现拮抗
- GTAC是将受体结合臂与转铁蛋白受体(TfR1)结合臂相连的双特异性抗体。
- 它不是占据正构位点,而是诱导GPCR内吞并进入溶酶体降解。
- 已在BILF1、RXFP1和CCR6上得到验证,涵盖病毒、肿瘤与免疫相关的难成药靶点。
- 包括组成性活性在内的信号被完全抑制,效力明显高于传统抗体拮抗剂。
直接降解受体,绕开了GPCR常见的难题——找不到干净的正构或变构小分子,同时还能消除反向激动剂也难以完全压制的组成性信号。站在做小分子的立场看,它是抗体形式,口服暴露和组织穿透都无从谈起,TfR1招募也带来分布与安全性疑问。但对化学手段陷入僵局的GPCR而言,这确实是一条可行的替代机制。
GPCR antagonism via rewiring of receptor trafficking and degradation ↗
软药设计:为外用药物内置快速可预测的失活机制
- 这是一篇软药设计综述:分子在发挥作用后可通过代谢被快速且可预测地失活。
- 软药通常是已验证先导化合物的近似物,并刻意引入易水解基团(常为酯)作为代谢软点。
- 重点介绍在研的外用软药,目标是局部皮肤活性强而全身暴露低。
- 同时讨论实际考量、尚存挑战与未来方向。
对正在优化外用先导的人来说,关键信息是代谢软点应当作为设计输入,而不是后期才去排查的缺陷。调节酯的易水解程度,使化合物在皮肤中稳定、在血浆中快速清除,是一个构效关系上容易把握的问题,还能省去大量全身安全性工作。风险也很常规:物种差异以及皮肤与血液酯酶的差异,可能让临床前清除率数据产生误导。
2026-10-03 6篇
双功能OGTAC引导OGT在选定蛋白上安装O-GlcNAc
- 抑制OGT/OGA会影响数千种底物,难以归因到具体蛋白;OGTAC通过将OGT招募至目标蛋白来解决这一问题。
- 每个OGTAC由OGT结合元件、连接子和靶标识别基序组成,可部分绕过TPR结构域介导的底物识别。
- 有效的O-GlcNAc修饰需要正确形成三元复合物并实现非抑制性的OGT结合,而靶标识别基序决定可靶向范围和选择性。
- 局部修饰与蛋白周转、信号传导和转录输出的变化相关联。
这里OGT结合端是成败所在:一旦抑制了OGT,就等于丢掉了想要重定向的那份活性,所以非抑制性结合剂才是真正的SAR难关,和降解剂里挑E3配体的处境很像。另外我喜欢选择性由靶标识别基序而非OGT的TPR结构域决定,这让整体很模块化。不过这只是Accounts类综述,我想先看它在不同靶标上的稳健性再下判断。
Chemically Induced Proximity for Targeted Protein O-GlcNAcylation ↗
卷曲螺旋掩蔽使T细胞接合器在肿瘤蛋白酶切割前保持沉默
- 抗CD3 Fab(OKT3、UCHT1)通过可被蛋白酶切割的连接肽融合亮氨酸拉链卷曲螺旋结构域,从空间上被掩蔽,并与靶向PSMA或HER2的纳米抗体组合。
- 掩蔽显著降低了CD3结合,蛋白酶切割后大部分结合得以恢复,重组CD3和T细胞表面CD3均如此。
- 掩蔽型分子不激活Jurkat细胞,而去掩蔽后的分子可激活。
- 含MMP2可切割连接肽的版本在PBMC共培养中以MMP2依赖方式杀伤PSMA阳性和HER2阳性癌细胞,旨在降低靶点相关的脱瘤毒性。
吸引人的地方在于掩蔽是模块化的:换掉可切割连接肽,同一个亮氨酸拉链骨架原则上就能改配其他蛋白酶,比把单一设计焊死更灵活。我会追问的是切割后与未掩蔽分子的结合差距,因为只恢复了“大部分”而非全部,而且MMP2并非严格局限于肿瘤。这里只用了Jurkat和PBMC共培养,所以脱瘤安全性目前仍只是目标,还不是数据。
靶向入口通道的设计降低NNRTI先导物JK-4b的细胞毒性
- JK-4b对野生型及临床HIV-1变异株均有强效抑制,但因细胞毒性高而终止开发,本研究以其为先导设计新型类似物。
- 针对NNRTI入口通道的结构导向设计,得到细胞毒性更低、选择性更高的一个系列。
- 代表化合物9n对常见耐药突变株(包括双突变株)仍保持强效,与依曲韦林相当。
- 9n对细胞色素P450的抑制极弱,在人肝微粒体中代谢稳定性良好,支持其进一步开发。
把搁置的先导物救回来,总比从零开始有意思:JK-4b本来就有活性和耐药覆盖,真正的问题是入口通道的相互作用能否把这些优点与细胞毒性拆开。如果9n的特征站得住,说明毒性是可以通过骨架调节的,而不是藏在药效团里。在双突变株上与依曲韦林相当,同时P450抑制很弱、微粒体稳定性良好,这正是我在继续投入合成之前想看到的数据。
首批口服GLP-1药物给下一代分子设计的启示
- 以danuglipron、lotiglipron、DA-302168S和orforglipron等进入临床的非肽类GLP-1受体激动剂为案例，分析各自如何解决口服给药难题。
- 同时梳理这些第一代分子仍未解决的设计挑战。
- 提出下一代策略：肽模拟物设计、多靶点激动剂，以及利用正构与别构位点的协同作用。
- 还讨论筛选流程、临床前物种选择、制剂优化和早期安全性评估等实际问题，并指出对其他难成药GPCR靶点的借鉴意义。
四个进入临床的化学型，对同一个难题给出了四种解法：一个本为结合大肽而生的B类GPCR。读这类综述，我最想看的是每个幸存分子背后的构效关系逻辑。正构与别构位点的协同作用是我会追的方向，因为它有可能缓解活性与渗透性之间的取舍。能否成立，取决于筛选流程和物种选择，而项目往往正是在这里栽跟头。
彻底阻断JNK信号可使KRAS G12D耐药的胰腺癌细胞恢复敏感
- 对KRAS G12D抑制产生适应的胰腺癌细胞，通过更彻底地抑制JNK通路可重新恢复敏感性。
- 研究使用针对MAP2K4、MAP2K7或二者的选择性共价抑制剂，探究所需的JNK抑制程度。
- 更强的JNK阻断可关闭在耐药细胞中重新激活KRAS信号的反馈回路。
- 对抑制剂敏感的细胞并无获益，说明这一弱点仅存在于耐药状态。
如果结论站得住，有意思的是其中的逻辑：KRAS G12D抑制剂的耐药经由JNK反馈，所以该打的是重塑通路的节点，而不是再去打KRAS。用共价方式作用于MAP2K4和MAP2K7，是考察抑制需要多深的巧妙办法，不过两个激酶之间的选择性才是真正头疼的SAR问题。不影响敏感细胞这一点令人鼓舞，但目前只是摘要层面的信息。
结构导向设计获得避开III类RTK脱靶的野生型KIT选择性抑制剂
- III类受体酪氨酸激酶的ATP结合位点高度保守,使选择性抑制KIT十分困难;本研究采用结构导向的优化策略应对这一难题。
- 三唑并吡啶铰链结合基团提供了选择性的起点,中心连接子的改造则发展出活性和药代动力学更佳的“反向”芳基乙酰胺系列。
- 吡唑连接子及铰链结合基团的修饰使化合物在人血清存在下仍保持活性,末端芳基的调整减轻了CYP时间依赖性抑制,并提高了激酶组选择性。
- 晶体结构表明,门卫区附近连接子的立体电子效应可驱动选择性,最终获得适合长期治疗的先导化合物。
我最在意的不是铰链结合基团,而是连接子:门卫区附近的立体电子效应似乎换来了选择性,而III类RTK之间ATP位点高度相似本来很难做到这一点。这是值得借鉴到其他拥挤激酶家族的抓手。同一轮优化中还解决了CYP时间依赖性抑制和人血清下活性的问题,读起来就是奔着长期给药去的先导化合物。
2026-10-02 7篇
原生质谱揭示PROTAC连接子长度与弹头种类对三元复合物的不同影响
- 联用离子淌度、表面诱导解离和变温电喷雾,考察由两种BET配体(JQ1与I-BET726)和不同长度PEG连接子构成的BRD4–PROTAC–VCB复合物。
- 较短连接子使复合物保持更伸展的构型,较长而灵活的连接子允许接近天然的松弛构象。
- JQ1复合物在碰撞下倾向于弹出PROTAC,结合更紧的I-BET726复合物则更易保留;二者的熔解行为也不同。
连接子优化仍多靠经验,因此能从另一角度读出结构如何影响复合物界面,很有价值。气相数据不等同于溶液中的协同性,我不会单凭它给降解剂排序,但与细胞降解数据配合,有助于解释两种弹头为何表现不同。这是预印本,结论在同行评审前宜视为暂定。
MicroED确定绝对构型的喹唑啉类Nav1.7抑制剂,在啮齿动物中显示口服镇痛效果
- 从库筛得到的较弱喹唑啉苗头出发,经约20个类似物的构效关系研究,得到对Nav1.5有选择性、活性达亚微摩尔级的手性先导物。
- 绝对构型由MicroED确定,无需大晶体即可明确活性对映体。
- 先导物口服暴露可接受,在两种啮齿类疼痛模型中减轻疼痛行为,44个靶点的脱靶筛查结果干净;Nav1.7敲除神经元对照也支持其靶点特异性。
Nav1.7项目常栽在选择性和转化上,所以我最先看的是干净的脱靶谱和敲除神经元对照。不过活性仍偏弱、所需剂量不低,更像起点骨架而非候选药物。最实用的收获是MicroED:早期先导物的手性能直接用纳米晶体确定,省下反复拆分对映体的数周时间。
p300/CBP药物研发:双功能降解剂能否超越传统抑制剂?
- 这篇观点文章梳理了靶向p300/CBP溴结构域和催化(HAT)结构域的小分子抑制剂,重点介绍临床化合物的优化过程。
- 随后追踪领域向包括PROTAC在内的双功能邻近诱导分子的转变。
- 文章比较了两类策略对这种大型多结构域转录共激活因子各自的优势。
p300/CBP恰好检验降解剂是否值得其分子量:抑制剂留下的支架功能,正是降解剂能清除的部分。HAT域与溴结构域的优化历程,对手里有难缠染色质靶点的人很有参考价值。不过p300与CBP高度相似,降解剂部分在旁系同源选择性上要打个问号。
Direct-to-Biology策略获得不影响其他HSP70亚型的GRP78选择性抑制剂
- 在高度保守的HSP70家族内实现亚型选择性很难,团队针对的是GRP78底物结合域的肽结合口袋。
- 采用无需纯化、直接测试粗反应混合物的Direct-to-Biology流程,锁定了化合物12。
- 它在生化、生物物理和细胞热位移实验中均显示与GRP78结合,对其他HSP70有选择性,调节未折叠蛋白反应信号并选择性杀伤A549细胞。
放弃ATP位点、瞄准底物口袋是获得HSP70选择性的稳妥路线,D2B又让迭代成本很低。细胞系选择性杀伤要谨慎看待,可能源于UPR依赖,也可能是脱靶。CETSA这类正交结合证据令人鼓舞,下一步我想看到结构相近的无活性对照分子。
Development of Isoform-Selective GRP78 Inhibitors from a Direct-to-Biology Strategy ↗
“二合一”PROTAC将cereblon配体并入HDAC8帽基,降解剂更小巧
- 不再用连接子拴接两个配体,而是把cereblon结合基序嵌入HDAC8抑制剂的帽基,让同一结构单元同时结合两种蛋白。
- 与课题组第一代降解剂相比,新分子更小、选择性更好、成药性更佳。
- 在体内也能有效降解HDAC8。
大家多半把PROTAC的庞大体积当作无奈的代价,而把E3配体融入弹头帽基的做法直接针对这一点,也可迁移到其他锌依赖酶。我想追问的是,共用基序是否削弱任一结合,或改变cereblon新底物选择性。如果体内降解与成药性兼得,这类“无连接子”思路值得更多关注。
A 2-in-1 Strategy for the Discovery of Compact HDAC8 Protac Degraders ↗
BmTAC借助随年龄上调的转胞吞作用,将ROS激活型DAPK1降解剂送入大脑
- 脑部递送是神经退行性疾病降解剂的最大障碍;BmTAC携带大环肽穿梭载体,利用脑内皮细胞中随年龄增强的小窝介导转胞吞作用。
- VHL配体上的活性氧响应笼状基团使PROTAC在到达高ROS组织前保持失活。
- 该平台旨在选择性清除衰老大脑中被激活的DAPK1。
用穿梭载体控制进入、用ROS笼控制激活,双重门控设计巧妙,但也把难题从药物化学转移到了偶联物的CMC与药代上。我会重点看外周未脱笼PROTAC的比例,以及穿梭载体对衰老内皮生物学的依赖是否会缩小适用人群。若体内数据可靠,这是CNS降解剂的实质进展。
DT-9081:骨架跃迁得到、已完成I期的口服EP4拮抗剂
- EP4阻断的免疫肿瘤思路,源于肿瘤中PGE2驱动的免疫抑制。
- 骨架跃迁得到活性和药代更好的新化学系列,经构效关系优化得到DT-9081。
- 它兼具强拮抗活性、良好ADME和干净的临床前安全性,已完成实体瘤单药I期试验。
这篇文章讲的是一个已有人体数据的化合物背后完整的药化故事,比多数“Discovery of”论文更少见也更有用。EP4赛道拥挤,看点在于新系列相对早期拮抗剂在药代和安全性上如何区分。我会重点读骨架跃迁的逻辑,并关注I期结果能否转化为与检查点抑制剂联用的活性。
2026-10-01 6篇
芳基氨基磺酸酯作为碳酸酐酶IX结合剂获得系统构效关系研究
- 合成了邻位、间位取代的芳基氨基磺酸酯,并通过热位移、酶抑制和活细胞竞争实验评估其对CA IX(缺氧实体瘤中过表达的同工酶)的结合。
- 最佳化合物对CA IX亲和力极高,与多种同工酶的X射线晶体结构揭示了决定亲和力和选择性的官能团。
- pH依赖性结合数据表明,去质子化带负电的氨基磺酸酯氮与活性位点锌配位。
CA抑制剂以磺酰胺为主,因此有晶体结构支撑的氨基磺酸酯构效关系是有价值的骨架多样化。肿瘤CA项目常栽在对CA I、II的选择性上,共晶结构给出了具体抓手。活细胞竞争数据比单纯重组酶实验更可信,但要称为类先导化合物,我还想看到缺氧细胞活性和理化性质。
Structure-Affinity and Selectivity of Aryl-Sulfamates as Inhibitors of Carbonic Anhydrase IX ↗
共价环多醇氮丙啶实现脑渗透且选择性的GBA2抑制剂
- GBA2一直缺乏能与GBA1和葡萄糖神经酰胺合酶区分的抑制剂。研究团队以此前的β-D-阿拉伯呋喃糖型活性探针为基础,构建了含环氧化物、环状硫酸酯和N-烷基氮丙啶等亲电基团的环多醇聚焦库。
- 针对GBA1、GBA2、GBA3和葡萄糖神经酰胺合酶的评估,发现了选择性作用于GBA2的共价抑制剂。
- 先导化合物被报道为首个能在体内选择性失活GBA2的脑渗透共价抑制剂。
把活性探针骨架转化为体内工具化合物,这条路径很巧妙,而对GBA1和GCS的选择性正是GBA2研究所缺的。做鞘脂或溶酶体贮积症的人可以直接用它。我的疑问是体内暴露下的共价脱靶谱,氮丙啶并非温和的亲电试剂。
结构导向的RXFP4激动剂滞留肠道,在小鼠便秘模型中有效
- 研究者依据RXFP4的冷冻电镜结构,设计了四氢异喹啉类激动剂,针对与RXFP3高度同源和需要肠道限制性暴露这两大难点。
- 先导化合物44是强效RXFP4激动剂,对RXFP3选择性高,药代特征明显偏向回肠而非血浆。
- 口服给药在洛哌丁胺诱导的便秘小鼠模型中有效。
在旁系同源物几乎同形的肽类GPCR上放上小分子是最难的部分,用冷冻电镜结构换取对RXFP3的选择性是正确思路。我最先关注的是肠道高于血浆的暴露偏向,局部起效的激动剂可以回避全身性风险。不过这一回肠暴露背后的渗透性、外排和代谢稳定性数据仍需看到。
阿扎菲酮探针绘制活体细菌蛋白质组中的反应性赖氨酸图谱
- SCL-alkyne是由天然产物sclerotiorin简化而来的阿扎菲酮探针,用于在细菌中进行全蛋白质组赖氨酸反应性分析。
- 它在体外和活体大肠杆菌中均表现出高赖氨酸选择性,多数结合位点为赖氨酸或蛋白质N端,而位于功能区域的反应性赖氨酸只占少数。
- 富集分析指向细菌趋化作用为主要靶点通路,并随后得到验证。
共价配体发现一直以半胱氨酸为中心,除磺酰氟和活化酯之外的赖氨酸导向骨架很少,因此天然产物来源的选择颇具吸引力。少有反应性赖氨酸具有功能,这提醒我们反应性廉价而功能并不廉价。作为大肠杆菌上的预印本,它是共价片段的起点,而非先导化合物。
三条化学选择性路线将cereblon PROTAC变为可裂解前药
- 招募cereblon的PROTAC难以衍生化用于前药递送;本文提出三种正交手段:三唑季铵化、叔胺烷基化和引入羟基连接子。
- 这些方法可得到释放动力学可调的可裂解前药,并兼容聚乙二醇化构建体和瓶刷状前药。
- 代表性例子显示了降解剂的可控释放、体外抗癌活性、肿瘤富集和初步的体内疗效。
PROTAC真正的问题是暴露量而非三元复合物协同性,因此一种模块化的遮蔽与释放方法早该出现。在含戊二酰亚胺的分子上实现化学选择性是务实之处,若无需重新优化即可用于现有降解剂,复用价值很高。我想看血浆与肿瘤中的释放差异,以及遮蔽形式能否避免过早结合cereblon。
Generalizable Strategies for the Synthesis of Cereblon-Recruiting PROTAC Prodrugs ↗
覆盖九种人DNA糖基化酶的小分子抑制剂公开筛选数据集
- 北欧联合团队为启动碱基切除修复的11种人DNA糖基化酶建立了高通量生化检测平台。
- 化学基因组学库针对其中检测质量足以判定命中的九种酶进行筛选,得到初筛和浓度-响应数据,并发现多个此前未报道的抑制剂。
- 全部数据、实验方案和元数据均公开。
糖基化酶在化学上长期被忽视,覆盖九种酶的带注释公开筛选,是命中发现团队可直接挖掘的起点材料。化学基因组学库带有靶点注释,有助于判断机制和选择性。核酸酶类筛选以假阳性著称,我会第一时间排查命中化合物的检测干扰和DNA结合剂假象。
A high-throughput screening dataset of small-molecule inhibitors across human DNA glycosylases ↗